Ett fall av Reeds syndrom med en ny mutation i fumarathydratasgenen

Abstract

Reeds syndrom är ett ärftligt syndrom för cancer som lätt kan missas på grund av den enkla presentationen av ömma röda papler. Vi presenterar en ung kvinna med en historia av livmoderfibroider som presenterade sig på dermatologkliniken med flera smärtsamma rosa papler som tidigare hade utvärderats av flera läkare. Biopsiresultaten var diagnostiska för kutana leiomyomier, vilket väckte klinisk misstanke om Reeds syndrom. Det visade sig att hon hade en ny heterozygot mutation i fumarathydratasgenen, vilket stödde diagnosen. Detta fall visar hur viktigt det är att göra en ordentlig utredning av till synes oskyldiga hudbesvär eftersom de kan vara förknippade med en underliggande malignitet. Trots att upp till 16 % av patienterna kan utveckla aggressivt papillärt njurcellscancer av typ 2 finns det för närvarande inga konsensusriktlinjer för screening eller patienthantering.

1. Fallbeskrivning

En 37-årig tysk kvinna av Fitzpatrick-typ II presenterades med ett huvudklagomål om ”smärtsamma knölar” på extremiteterna som började för 15 år sedan. Hon hade tidigare träffat flera primärvårdsläkare och dermatologer och fått en ”bula” bortopererad i Tyskland men hade aldrig erbjudits någon diagnos och kunde inte få tillgång till sina journaler. I hennes tidigare sjukdomshistoria fanns flera leiomyomier i livmodern för vilka hon genomgick en total hysterektomi i buken (TAH) som avslöjade en tumör i livmoderns glatta muskulatur med osäker malign potential (STUMP). Familjeanamnesen var anmärkningsvärd för en syster som också hade liknande ”knölar” på sina extremiteter som aldrig hade blivit biopsierade. Det fanns ingen familjehistoria av maligniteter i njurarna. Mediciner, allergier och annan genomgång av system var icke bidragande. Fysisk undersökning visade känsliga rosa till erytematösa 3-6 mm fasta dermala papler på hennes bilaterala vader och höger främre tibialis i mitten av ett 1 cm stort ärr där en av hennes tidigare papler hade exciderats. Tre 4 mm stansbiopsier av de nya paplerna visade likformiga, sammanflätade fascikler av dermala spindelformade celler med ljust eosinofil cytoplasma, trubbiga eller ”cigarrformade” kärnor utan signifikant pleomorfism och utan mitotiska figurer (figurerna 1 och 2). Vid immunohistokemi var spindelcellerna desminpositiva och S-100-negativa, vilket stämmer överens med diagnosen kutan piloleiomyomata (figur 3). Hennes biopsiresultat i kombination med hennes personliga och familjehistoria ökade vår kliniska misstanke om Reeds syndrom. Sekvensering av hennes fumarathydratasgen utfördes med hjälp av ett blodprov vid Baylor Medical Center i Houston, Texas. Kodande exoner och de omedelbart flankerande intronukleotiderna sekvenserades med hjälp av Sanger dideoximetoden. Sekvenseringen avslöjade en ny funktionsförlust, heterozygot missense-mutation i exon 2 som resulterar i en G69V-substitution, vilket stöder diagnosen. En MRT av hennes buk som utfördes före hysterektomi och en datortomografi som utfördes nio månader efter hysterektomin visade inga tecken på metastaser från STUMP eller njuravvikelser.

Figur 1

H&E 4x.

Figur 2

H&E 20x.

Figur 3

Desmin immunohistokemisk färgning.

2. Diskussion

Reeds syndrom är ett sällsynt ärftligt cancerpredispositionssyndrom som är förknippat med multipla kutana och uterina leiomyom och papillära njurcellskarcinom (pRCC) av typ 2 samt karcinom i samlingskanalen . Upp till 16 % av patienterna kan utveckla ett särskilt aggressivt pRCC av typ 2 . Den beror på en funktionsförlustmutation i fumarathydratas-genen (FH) på kromosom 1q42.3-q43 och kan nedärvas autosomalt dominant på grund av mutationens dominerande negativa effekt på det homotetrameriska enzymet . Den kan också utvecklas de novo under den embryologiska utvecklingen. Reeds syndrom uppvisar varierande uttrycksförmåga som ett resultat av dåligt förstådda epigenetiska mekanismer som dämpar eller accentuerar genuttrycket. Patogenesen för neoplasiabildning kan beskrivas med Knudsons hypotes om två träffar där det måste finnas en förlust av heterozygositet för att vara fenotypiskt påverkad.

De flesta patienter är unga till medelålders och presenterar sig för sin läkare med klagomål på nya ömtåliga rosa till röda hudknutor eller papler. Även om de flesta av patienterna (cirka 76 %) kommer att ha multipla eller enstaka kutana leiomyomier, kommer en minoritet att presentera enbart med uterina leiomyomier med eller utan en associerad underliggande malignitet i njurarna . Nästan alla kvinnliga patienter kommer att ha en historia av uterina leiomyomier. De kan också ha en familjehistoria med liknande fynd utöver maligniteter i njurarna. Vid fysisk undersökning kan de ha isolerade eller otaliga fasta papler som kan dra ihop sig vid kalla temperaturer. Vissa patienter uppvisar genetisk mosaikism där en mutation endast finns i en delmängd av cellerna på grund av ett fel i DNA-replikationen under den embryologiska utvecklingen . Sådana patienter kan uppvisa ett enda kluster av kutana leiomyomata i nära anslutning till varandra och ofta med en linjär konfiguration som följer Blaschkos linjer, som representerar den mosaiska cellinjen. Biopsi av de kutana lesionerna kommer att avslöja en dåligt definierad, något avgränsad proliferation av spindelceller i buntar och fascikler med långsträckta kärnor och ljust eosinofil cytoplasma. Den definitiva diagnosen Reeds syndrom kan ställas genom att en mutation i FH-genen påvisas vid sekvensering eller genom att minskad enzymaktivitet påvisas .

Fumarathydratas är det enzym som ansvarar för att omvandla fumarat till malat i den tricykliska karboxylsyracykeln. Minskat uttryck av FH leder till en uppbyggnad av fumarat, succinat och 2-oxoglutarat samt ett ökat cellulärt beroende av glykolys för ATP-produktion. Fumarathydratas fungerar som en tumörsuppressorgen genom att reglera hypoxiinducerbar faktor (HIF), som i ökade mängder tycks vara starkt förknippad med maligniteter i njurarna. HIF 1 och 2 alfa deltar som transkriptionsfaktorer för flera gener, inklusive protoonkogenerna vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), glukostransportör-1 (GLUT-1), platelet-derived growth factor (PDGF) och transforming growth factor alfa (TGF alfa) . Normalt hydroxylerar HIF-prolylhydroxylas HIF genom en syremedierad väg, vilket gör det möjligt för HIF att ubiquitineras av Von Hippel-Lindau-proteinet, vilket gör HIF till måltavla för proteasomal nedbrytning . Under hypoxiska förhållanden kan HIF-hydroxylas inte hydroxyla HIF. Detta resulterar i förhöjda nivåer av HIF som aktiverar uttrycket av dess nedströmsgener. Patienter med Reeds syndrom tros befinna sig i ett pseudohypoxiskt tillstånd där en uppbyggnad av 2-oxoglutarat kan hämma HIF-hydroxylas av dåligt kända orsaker, vilket i slutändan minskar den proteasomala nedbrytningen av HIF och leder till en uppreglering av dess protoonkogener i nedströmsledet, vilket främjar tumörigenesen (figur 4).

Figur 4

Patogenes.

Den viktigaste hanteringsaspekten för patienter som diagnostiserats med Reeds syndrom är att upptäcka och behandla associerad njurcancer i ett tidigt skede, men det finns för närvarande inga konsensusriktlinjer för screening. Reed-syndrom-associerade njurtumörer har klassiskt sett ett aggressivt kliniskt förlopp och kan uppstå med varierande presentationer i olika åldrar, inklusive barndomen . Ett förslag till screeningplan innebär att det första ultraljudet av njurarna (US) och magnetresonanstomografi (MRI) görs vid 20 års ålder, följt av årliga MRI-undersökningar och halvårsvisa US-undersökningar . Datortomografi (CT) bör undvikas för att minska risken för att provocera fram njurcancer genom att framkalla en andra träff . Ytterligare hanteringsplaner skulle kunna extrapoleras från National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer för vanligare ärftliga cancerpredispositionssjukdomar som Li-Fraumeni- och Cowden-syndromet. Dessa riktlinjer rekommenderar åtminstone en årlig omfattande, fullständig fysisk undersökning med fullständig laboratorieundersökning, patientutbildning om tecken och symtom på cancer (hematuri, palpabel bukmassa, flanksmärta och nytillkommen hypertoni) och målinriktad övervakning baserad på individuella familjehistorier .

När man hanterar ärftliga syndrom med predisposition för cancer är det absolut nödvändigt att läkaren tar etiska och sociala överväganden i beaktande. Vår diagnos för denna patient har i sig konsekvenser för hennes familjemedlemmar, särskilt hennes syster som kan ha samma diagnos. Eftersom den mutation som upptäcktes vid sekvenseringen var ny, kan man inte använda en hänvisning till fumarathydratas-genen i gendatabaser för att förutsäga cancerutveckling. Denna specifika mutation ansågs dock vara patologisk vid sekvenseringstillfället enligt algoritmerna Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) och Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2). Den förstnämnda algoritmen använder evolutionärt bevarande och sekvenshomologi för att göra fenotypförutsägelser, medan den sistnämnda algoritmen förutsäger hur ett aminosyrabyte kommer att påverka strukturen och därmed funktionen hos ett protein. Vi rekommenderade därför patienten att hennes föräldrar skulle genomgå DNA-sekvensanalys för att bättre förstå den kliniska betydelsen. Patienten hänvisades till en lokal genetiker och genetisk rådgivare för att överväga betydelsen av detta tillstånd som påverkar henne och hennes familjemedlemmar.

3. Slutsats

Reeds syndrom är ett ovanligt cancerpredispositionssyndrom som är förknippat med en aggressiv form av njurcellscancer som ofta presenterar sig som enkla ömma rosa papler . Även om vår patient inte hade någon njurmalignitet närvarande, hade hennes diagnos missats av flera läkare, vilket visar hur viktigt det är att göra en lämplig utredning för till synes oskyldiga hudförändringar. Vårt behandlingsschema består av grundläggande och årlig avbildning av njurarna med US eller MRT, patientutbildning om sjukdomen samt årliga fullständiga fysiska undersökningar och laboratorieundersökningar. Patienten bör dessutom hänvisas till genetisk rådgivning, där den underliggande mutationens patogenicitet kan förutsägas och där familjemedlemmar kan få lämplig vård.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.