Progressos recentes no desenvolvimento de vacinas para diabetes, hipertensão e aterosclerose

Abstract

Vacinas são comumente usadas na prevenção de doenças infecciosas. O princípio básico da vacinação é usar antígenos específicos, endógenos ou exógenos para estimular a imunidade contra os antígenos ou células específicas que os produzem. A vacinação com auto-antigénios ou oligo tem sido utilizada para modelos animais doentes. Mais recentemente, anticorpos monoclonais humanizados têm sido utilizados com sucesso no tratamento de doenças neoplásicas ou hipercolesterolemia familiar. A terapia com anticorpos monoclonais humanizados necessita de injecção repetida, e a terapia é dispendiosa. A vacinação terapêutica pode levar à imunização persistente ou à tolerância imunológica contra a(s) molécula(s) terapêutica(s) ou local. No entanto, a imunização contra as substâncias endógenas também pode provocar reacções auto-imunes persistentes ou destruição que prejudicam a saúde. Portanto, estudos rigorosos são necessários antes de qualquer aplicação clínica. Nesta revisão, revisamos brevemente as vacinas utilizadas na proteção contra doenças metabólicas comuns, incluindo aterosclerose, hipertensão e diabetes mellitus.

1. Introdução

A vida de um ser humano aumentou significativamente nas últimas décadas; entretanto, a afluência e as doenças metabólicas relacionadas ao envelhecimento (diabetes, hipertensão, dislipidemia, aterosclerose, etc.) também aumentaram. As doenças metabólicas geralmente resultam da anormalidade dos processos químicos normais. Com os avanços na compreensão do mecanismo destes distúrbios metabólicos, grandes progressos foram feitos na busca de novos medicamentos para corrigir a patofisiologia da doença. Como as doenças metabólicas estão sempre associadas a um estilo de vida pouco saudável ou em algumas estão associadas a anormalidades hereditárias, é necessária medicação para toda a vida e frequentemente resulta em baixa adesão à medicação. Por isso, os cientistas examinaram o mar de alvos moleculares na tentativa de corrigir o processo fisiopatológico de uma nova forma. Mais recentemente, ensaios de um monoanticorpo humanizado, inibindo a proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) dado 4 vezes durante um período de um mês mostraram um efeito significativo a longo prazo na diminuição do colesterol de baixa densidade da lipoproteína (LDL) e uma diminuição significativa dos eventos ateroscleróticos. No entanto, os anticorpos monoclonais são caros e requerem injecção repetida. Portanto, a substituição da terapia com anticorpos monoclonais por vacinas pode ser uma excelente alternativa. A vacina é uma preparação biológica especial que elicita a imunidade adaptativa para se defender contra antígenos específicos. Embora a vacina tenha sido originalmente concebida para prevenir ou melhorar a doença infecciosa, também pode ser usada como uma ferramenta útil para fornecer um anticorpo de longo prazo, provocando respostas imunitárias adaptativas. Recentemente, a vacinação da doença metabólica fez um grande progresso, especialmente no tratamento da dislipidemia, aterosclerose, diabetes mellitus e hipertensão.

1.1. A aterosclerose

Aterosclerose é classicamente definida como uma inflamação crônica desencadeada pelo acúmulo de partículas de LDL sobre a íntima em artérias médias e grandes. Aproximadamente, eventos cardiovasculares ocorrem a cada 43 segundos e causam um terço da morte nos Estados Unidos, e a doença cardiovascular (DCV) é agora o primeiro assassino de mulheres . Desde os anos 80, o papel do metabolismo lipídico na patogênese da aterosclerose tem sido muito elaborado. Pesquisadores descobrem que a aterosclerose não é apenas uma agregação de LDL, mas também processos complexos de inflamação crônica. Tanto a imunidade inata como a imunidade adaptada são desenvolvidas neste processo. Embora os detalhes da aterogênese ainda não sejam totalmente compreendidos atualmente, mas algumas postulações consideram o estresse oxidativo como a principal causa . Uma vez que o LDL é depositado e acumulado no espaço subendotelial, ele é convertido em LDL oxidado (oxLDL) por espécies reativas de oxigênio geradas pelo metabolismo normal . oxLDL é um dos iniciadores da formação de estrias gordurosas, e também acelera o progresso da lesão aterosclerótica, induzindo a expressão de quimiocinas, moléculas de adesão e as moléculas envolvidas, incluindo IL-1, TNF-α, motivo C-C e CCL2 . A longo prazo, oxLDL pode levar à apoptose de células musculares endoteliais e lisas .

1.1.1. Vaccine Target at CD99

CD99 é uma proteína de membrana leucocitária que participa na ativação das células T, agregação de células B e transmigração de monócitos . As vacinas foram desenvolvidas pela clonagem do domínio extracelular do murino CD99. Quando administradas oralmente, no trato gastrointestinal, os materiais genéticos são transferidos de um portador para um fagócito hospedeiro. O fagócito então expressa o CD99 de novo no citosol e o apresenta nas moléculas de MHC. Por esta abordagem, uma resposta citotóxica CD99 específica e mediada pelo CD8 foi obtida com sucesso. A aterosclerose nas cúspides da valva aórtica e artéria carótida foi reduzida em 38% e 69%, respectivamente .

1,1,2. O alvo da vacina no VEGFR2

Receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2) é expresso na superfície das células endoteliais. Interagindo com o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o VEGFR2 ativa a NF-κB dentro das células endoteliais. A NF-κB ativada leva então à expressão de moléculas de adesão como VCAM1, ICAM-1 e E-selectin, facilitando a adesão de monócitos às células endoteliais . O alvo da vacina contra DNA no VEGFR2 foi construído por uma abordagem igual à vacinação contra CD99; a vacinação contra VEGFR2 resultou em 4,6 vezes mais citólise das células de expressão do VEGFR2 por células CD8+ T e proteção contra o início da aterosclerose. Além disso, essas vacinas reduziram em 66% a progressão de lesões ateroscleróticas avançadas pré-existentes. Foram realizados ensaios clínicos de fase I e fase II utilizando vacinas combinadas contendo VEGFR2 contra tumores, que demonstraram um efeito antiangiogênico promissor. Ainda não foram realizados estudos clínicos com o objetivo de prevenir a aterosclerose.

1.1.3. O alvo da vacina no PCSK9

PCSK9 é outro alvo potencial. O LDL-C interage com o LDL-R expresso em hepatócitos, e então o LDL-C é endocitose e degradado com LDL-R reciclado para uma superfície celular. Desta forma, o nível lipídico é reduzido. Entretanto, PCSK9, uma proteína secretada pelas células hepáticas, é um regulador negativo que inibe a endocitose do colesterol LDL-R e promove a degradação do colesterol LDL-R. A superexpressão do PCSK9 causa a upregulação do nível lipídico. Os anticorpos monoclonais específicos do PCSK9, incluindo evolocumabe (Amgen), bococizumabe (Pfizer) e alirocumabe (Aventis/Regeneron) foram aprovados para agir sinergicamente com estatinas para baixar os níveis de LDL aproximadamente em 60% . PCSK9Qβ-003 foi considerado uma vacina ideal, mostrando um excelente desempenho . A vacina AT04A foi encontrada como sendo outra vacina destinada ao PSCK9 e exibiu uma redução significativa de lipídios plasmáticos, inflamação sistêmica e vascular e lesões ateroscleróticas na aorta em modelos animais .

1.1.4. Vaccine Target at Apolipoprotein

É amplamente reconhecido que o LDL é uma substância crítica no início e progressão da aterosclerose. LDLs oxidadas ou de tamanho pequeno e denso levam à ativação da inflamação intimal e formação de célula espumosa . ApoB-100 é o componente principal das LDL; durante a oxidação das LDL, elas são degradadas em numerosos fragmentos de peptídeo . Foram encontrados cerca de 102 peptídeos relacionados com as respostas imunológicas em soro humano agrupado . O grupo de Nilsson é um dos mais ativos neste campo. Eles determinaram quais epitopos são os produtos da oxidação do LDL . Os investigadores seleccionaram actualmente alguns candidatos eficazes e desenvolveram as vacinas correspondentes. Entre esses candidatos, as p210 e p45 foram consideradas epitopos eficazes. A imunização com p210 e p45 nativos reduziu a aterosclerose em 59% e 66%, respectivamente . A vacina aBp210, visando o p210, induziu uma redução de 37% no desenvolvimento de aterosclerose em camundongos imunizados pela ativação de células T-regulatórias (Tregs) . As regiões entre os aminoácidos 45-76 e 12-35 da apolipoproteína C-III também foram encontradas como locais ideais. Quando testadas em pacientes, as lesões ateroscleróticas são reduzidas, visando esses locais .

1,1,5. Vaccine Target at Heat Shock Proteins

Heat shock protein (HSP) são candidatos promissores no desenvolvimento de vacinas antiateroscleróticas. A HSP60 humana mostra similaridade com a HSP65 micobacteriana, e seu potencial aterogênico foi comprovado por estudos experimentais e clínicos . Sob condições físicas, um corpo humano é tolerante à HSP60; anticorpos contra a HSP60 aceleram e perpetuam a aterosclerose . Uma análise in silico revelou que a vacinação contra a HSP60 pode induzir uma forte resposta imunológica Th2 na aterosclerose . As vacinas baseadas na HSP65 reduziram a aterosclerose e os níveis de colesterol com um aumento no nível de IL-10 e diminuição no nível de IFN-γ pela abordagem de imunização intranasal .

1.1.6. Alvo da vacina em β-2-Glycoprotein I

Β-2-Glycoprotein I (β-2-GPI) é uma glicoproteína de 50 kDa PLs-plasma que consiste em cinco domínios proteicos homólogos de controle de complemento. Os anticorpos antifosfolípidos (aPL) são a marca registrada da síndrome antifosfolípida (SAF) e da encefalite de St. Louis (LES). E o anticorpo anti-β-2-GPI é um dos anticorpos da aPL. Os dados sugerem que a presença de anticorpos anti-β-2-GPI está intimamente associada a um estado protrombótico. Em pacientes com SPS e LES, a APL contribui para o estresse oxidativo e causa danos vasculares através da ativação de células imunes. A imunização de ratos com deficiência de receptores de LDL com β-2-GPI resultou na aceleração da formação de estrias gordurosas; o aumento das lesões ateroscleróticas foi ainda mais substanciado em um modelo apoE murino. Ao induzir a tolerância imunológica do β-2-GPI, a formação precoce de lesão aterosclerótica foi reduzida e foi postulada mediada por células T reguladoras (Tregs) .

1.1.7. O objetivo da vacina na CETP

Proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) foi relatado pela primeira vez em 1978; é uma glicoproteína hidrofóbica que promove a transferência de éster de colesterol (EC) de HDL para LDL e VLDL na troca de triglicerídeos (TGs) . Um estudo animal descobriu que o tamanho médio das placas ateroscleróticas em coelhos foi reduzido cerca de 45% quando tratadas com uma vacina quimérica AnsB-TTP-CETPC e a espessura média também foi reduzida . O soro HDL foi aumentado e o LDL foi diminuído em coelhos vacinados com CETP. Contudo, um ensaio em humanos de fase I com CETi-1 não alterou significativamente a função da CETP e o nível de HDL . O caminho da CETP como um site antiaterosclerótico foi questionado. Ensaios clínicos usando agentes que inibem a atividade da CETP resultaram em aumento da mortalidade . Mas recentemente, o resultado de uma trilha REVEAL contrasta com ela; o estudo mostra que a inibição da CETP pelo tratamento de pacientes tratados com estatina com anacetrapib reduz o risco de ter um evento coronariano .

1,2. Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus é um grupo de doenças metabólicas crônicas caracterizadas por hiperglicemia crônica. As formas comuns de diabetes são a diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) e a diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). O T1DM desenvolveu-se devido à destruição profunda de células β por ataques auto-imunes contra o pâncreas β-célula, enquanto que o T2DM apresenta-se como um aparente estado insulino-resistente com a função celular descompensada β comumente devido a um estilo de vida pouco saudável e excesso de peso/obesidade. Em 2013, existem aproximadamente 382 milhões de pacientes com diabetes; este número pode aumentar até 592 milhões até 2035 . A célula auto-imune contra o pâncreas β envolve gatilho(s) auto-imune(s), estabelecimento auto-imune, ataque inflamatório, destruição da célula β, regeneração do instinto celular β, e destruição perpétua. As vacinas são concebidas para estes processos para proteger do(s) gatilho(s), para induzir imunotolerância, para parar ou melhorar o ataque imunitário, e para promover a geração de células β e a tolerância a insultos ambientais ou instintivos. Para o T2DM, embora se estabeleça uma predisposição de herança genética múltipla, mas que só é responsável por cerca de 15% do seu desenvolvimento, os factores ambientais, especialmente o estilo de vida, são responsáveis por 85% do seu desenvolvimento. Entre a afluência dos alimentos, a falta de atividade e a diabetes tipo 2 de desenvolvimento, existem atualmente onze vias patológicas notificadas, e β descompensação celular contra a resistência à insulina é a chave para o desenvolvimento da diabetes. Algumas estão relacionadas com o aumento inflamatório contra os danos celulares do pâncreas β. Portanto, as vacinas concebidas para a prevenção ou medicação estão relacionadas com estas vias.

1.2.1. As vacinas contra T1DM

T1DM são desenvolvidas devido à eliminação de células β por células T citotóxicas. Este processo é realizado principalmente por auto-imunidade, o que torna possível o seu tratamento com vacinas. A auto-imunidade contra a célula β pancreática envolve gatilho(s) auto-imune(s), estabelecimento auto-imune, ataque inflamatório, destruição da célula β, regeneração do instinto celular β, e destruição perpétua. As vacinas são concebidas para estes processos para proteger do(s) gatilho(s), para induzir imunotolerância, para parar ou melhorar o ataque imunitário e para promover a geração de células β e a tolerância aos insultos ambientais ou instintivos.

Embora as próprias razões para o T1DM permaneçam desconhecidas, estudos epidemiológicos mostraram que as infecções por enterovírus foram implicadas, em particular, pelos serótipos do Coxsackievirus B (CVB) . A contribuição exata dos serotipos do Coxsackievirus B (CVB) na patogênese do T1DM continua sendo elusiva. Stone et al. construíram uma vacina CVB1 e testaram a sua eficácia. O resultado mostrou uma proteção de 100% contra a diabetes induzida pelo vírus, nenhuma perda de qualquer célula produtora de insulina β, e nenhuma destruição do pâncreas.

T1DM é um distúrbio auto-imune no qual as células β estão sob ataque das próprias células T do organismo. Estudos que tentam controlar ou aliviar este processo têm sido realizados há décadas. GAD é um dos principais alvos da resposta auto-imune em T1DM. Ensaios clínicos controlados aleatorizados de uma vacina de alúmen GAD+ em participantes humanos revelaram resultados conflitantes até agora. Uma meta-análise destinada a estimar a afetividade das vacinas GAD relatou que há 98% de probabilidade de que 20 μg GAD com alum administrado duas vezes produza um efeito biológico positivo, mas para alcançar reduções clinicamente desejáveis, o efeito biológico deve ser desenvolvido ainda mais . A vacina Bacillus Calmette-Guerin (BCG) é outra vacina que pode induzir a produção de TNF para eliminar células T autoreactivas e resultar na remissão da produção de insulina. Na fase I dos ensaios de controlo aleatórios em 2001 e 2010, a vacina BCG inverteu com sucesso a T1DM . Um novo ensaio clínico de 8 anos de duração da vacina BCG mostra reduções estáveis e de longo prazo no açúcar no sangue e alterações epigenéticas nos genes da assinatura Treg para restauração da tolerância em humanos com T1DM avançado . Além disso, os ensaios clínicos da fase II que testam a eficácia da vacina BCG foram aprovados pela FDA . Dipeptidase peptidase 4 (DPP4) também nomeada como marcador linfocitário CD26 foi inicialmente identificada como um alvo terapêutico para o T2DM . Mas os inibidores DPP4 mostraram muitos outros benefícios, por exemplo, a anti-inflamação . E a atividade sérica da DPP4 aumentou em crianças T1DM . Estes resultados sugerem que o DPP4 pode ser usado como um alvo para o T1DM. Li et al. projetaram uma vacina, D41-IA2(5)-P2-1, que demonstrou um controle significativo da hiperglicemia em camundongos com NOD . Outra vacina quimérica chamada U-IA-2(5)-P2-1 (UIP-1) foi projetada por Li et al. e experimentada em camundongos. Ela aumentou com sucesso o nível de insulina e reduziu o nível de glicose no sangue após a imunização. P277 é um peptídeo derivado da HSP60, as vacinas baseadas neste peptídeo estavam sob ensaios clínicos de fase III, e os estudos existentes mostram que é uma vacina bem tolerada e eficaz em T1DM .

1.2.2. Vacinas contra T2DM

A patofisiologia da diabetes mellitus tipo 2 permanece desconhecida, mas estudos recentes sugeriram fortemente a obesidade como um fator de risco para T2DM . De acordo com a American Diabetes Association (ADA) “Standards of Medical Care in Diabetes”, a gestão da obesidade pode atrasar a progressão da pré-diabetes para o T2DM e pode ser benéfica no tratamento do T2DM . A dieta e o exercício físico são as principais formas de alcançar o controle da obesidade; no entanto, a manifestação do estilo de vida não continua ao longo da vida para alguns pacientes; portanto, muitos pacientes consideram as vacinas antiobesidade como uma escolha alternativa. Existem agora principalmente 4 alvos para as vacinas contra a obesidade, incluindo antigénios do tecido adiposo, somatostatina, polipeptídeo insulino-trópico dependente do glucose-dependente (GIP), e ghrelin . Entre essas vacinas, apenas os antígenos do tecido adiposo foram testados em humanos. A citocina IL-1β é uma substância pró-inflamatória chave na patogênese do T2DM. Em ratos KK-A(y), uma vacina que consiste em um peptídeo epitópo IL-1β demonstrou um ganho de peso reduzido, melhor tolerância à glicose e sensibilidade à insulina, e diminuiu a perda de células do β . Nos ensaios clínicos da fase I/II, a vacina Hil1bQb contra a IL-1β foi considerada segura e bem tolerante. A DPP4 como mencionado acima é um inibidor do peptídeo glucagonal-1 (GLP-1) peptídeo insulinotrópico dependente de glucose-1 (GLP). A GLP-1 e a GLP podem regular o nível de glicose no sangue após uma refeição, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento gastrointestinal, induzindo a saciedade, diminuindo a liberação de glucagon e preservando a massa celular β . A vacina terapêutica contra DPP4 mostrou eficácia e segurança na regulação da glicose em ratos. Pang et al. conceberam outra vacina, D41-IP, destinada à DPP4. Em um teste em camundongos C57BL/6J, 15 minutos após o desafio da glicose, o nível de insulina foi significativamente elevado, e 100% dos camundongos sobreviveram em comparação com o grupo de controle . Nenhum ensaio clínico sobre as vacinas DPP4 foi feito até agora. Embora a fisiopatologia do T2DM seja complexa, em estudos recentes, o microbioma intestinal foi considerado como estando relacionado com muitos distúrbios metabólicos, incluindo o T2DM. A citólise de bactérias Gram-negativas libera lipopolissacarídeos (LPS) que induzem citocinas pró-inflamatórias e resultam em resistência insulínica. Pode ser um possível alvo com mais estudos .

1.2.3. Vacinas para Prevenção de Infecções e Complicações Diabéticas

Patientes que sofrem de diabetes são muito mais propensos a desenvolver infecções devido ao seu sistema imunológico desarranjado. Evidências crescentes sugerem infecções, incluindo infecções pneumocócicas, infecções de influenza e infecções de hepatite. Várias organizações científicas como a ADA, a Organização Mundial da Saúde (OMS) e as Diretrizes do Reino Unido têm diretrizes bem definidas para a vacinação contra a diabetes. Como resultado da hiperglicemia, os pacientes com diabetes provavelmente sofrerão de complicações diabéticas em sua idade avançada. ATRQβ-001 é uma vacina movida acima agora que foi encontrada funcionando na prevenção da nefropatia diabética induzida por estreptozotocina .

1,3. Hipertensão arterial

Hipertensão arterial é uma das doenças crônicas do metabolismo. Pode levar a consequências graves quando não consegue controlar correctamente a tensão arterial, incluindo acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, coração coronário, doença. A hipertensão agora é um dos fatores de risco mais importantes para o aparecimento de doenças cardiovasculares. No entanto, a verdade é que a taxa de hipertensão está a aumentar nos países em desenvolvimento, sem qualquer melhoria na taxa de sensibilização ou controlo, quando comparada com os países desenvolvidos. Uma análise sistemática de estudos populacionais de 135 populações de 968.419 adultos em 90 países relatou uma taxa de prevalência de hipertensão em 2010 de 28,5% em países de alta renda e 31,5% em países de baixa e média renda. A taxa de conscientização, tratamento e controle da hipertensão arterial foi muito menor em países de média e baixa renda do que em países de alta renda. Outro estudo PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) comparou prevalência, conscientização, tratamento e controle da hipertensão em comunidades urbanas e rurais em países de alta, média e baixa renda, mostrando resultados semelhantes. As taxas de tratamento e de controle na China foram de 22% e 5,3%, respectivamente . Com a colaboração das autoridades de saúde, das sociedades médicas e da indústria farmacêutica, as situações podem melhorar um pouco. Mas uma forma mais eficaz é desenvolver um tratamento radical. Há cerca de seis décadas, pesquisadores começaram a fazer experiências com vacinas para controlar a hipertensão. Devido ao papel insubstituível que o sistema renina-angiotensina (RAAS) desempenhou durante o desenvolvimento da hipertensão, a maioria das pesquisas foi baseada em estudos contra o RAAS. As vacinas candidatas contra a hipertensão, nomeadamente, ATR12181, pHAV-4Ang IIs, CYT006-AngQb, AngI-R, e ATRQβ-001, mostraram resultados promissores. Uma vacina, CYT006-AngQb, passou a fase inicial e passou para os ensaios da fase 2 .

1.3.1. Renin

RAAS desempenha um papel vital no desenvolvimento da hipertensão e no controle da pressão arterial. Como iniciador do RAAS, a renina desempenha um papel importante no desenvolvimento da hipertensão arterial. Desde 1941, a renina tem sido testada como um alvo para obter imunidade e para baixar a pressão sanguínea. No entanto, as primeiras tentativas de reduzir a pressão arterial através de vacinas contra a renina falharam por causa da nefrite devido a problemas auto-imunes . Como a renina está presente em uma quantidade substancial no rim, o desenvolvimento de vacinas contra a renina foi considerado impossível durante esse período, enquanto um novo estudo testou seis peptídeos derivados da renina e revelou que a vacina contra o peptídeo antigênico hR32 que imita o sítio catalisador ASP da renina humana mostra baixa reatividade cruzada e pode ser um novo alvo para desenvolver a vacina contra a renina. Mas são necessários mais ensaios clínicos para confirmar esta descoberta.

1.3.2. Vaccine Target at Angiotensin II and Its Receptors

Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor bloqueador (ARB) são escolhas de agentes anti-hipertensivos, especialmente em pacientes com diabetes. A angiotensina II e seus receptores também são alvos ideais para as vacinas. Um estudo destinado a avaliar a eficiência e a segurança das vacinas contra a angiotensina II em ratos indica que a angiotensina II era um alvo previsível. Em modelos animais de hipertensão, a vacina ATRQβ-001 contra a hipertensão tipo 1 diminuiu a pressão sanguínea eficazmente através da inibição da função da angiotensina II . Uma vacina contra o receptor de angiotensina II (AT1) ATR12181 atenuou o desenvolvimento de hipertensão arterial em modelos animais, e esta vacina era segura e era capaz de proteger os órgãos-alvo de danos hipertensivos . Durante um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo fase II, a imunização com CYT006-AngQb que visava a angiotensina II não mostrou nenhum efeito adverso grave, o que significa que era segura e bem tolerada. Uma dose de 300 μg reduziu a pressão arterial em pacientes hipertensos leves a moderados durante o dia, especialmente no início da manhã. No entanto, ainda são necessários mais estudos para estimar a segurança e a eficácia a longo prazo. Uma nova vacina de DNA foi construída por plasmídeos portadores de hepatite B grupo core-Ang II; a pressão arterial sistólica e a pressão arterial média foram reduzidas com sucesso em ratos espontaneamente hipertensivos (SHRs) sem ativação de células T. Além disso, a fibrose perivascular no tecido cardíaco também foi significativamente reduzida .

1,3,3. Alvo vacinal na Angiotensina I

Angiotensina é formada pela ação da renina sobre o angiotensinogênio, e é ainda clivada pela enzima conversora de angiotensina (ECA) para formar a angiotensina II. Houve dois grandes portadores de angiotensina I (IA) reportados em 2003; um era tétano toxoide (TT), e o outro era a hacianina de limbo keyhole (KLH). Em um ensaio clínico de duas doses, a KLH mostrou uma alteração adequada da TT como uma proteína transportadora da IA, e a vacina conjugada AI-KLH resultou em uma resposta imune significativa à IA . Um ensaio clínico subsequente duplo-cego, controlado por placebo fase I/II da vacina contra a angiotensina I PMD3117 demonstrou que ela era segura e eficaz na imunogenicidade em seres humanos. No entanto, esta vacina não diminuiu a pressão arterial em ensaios clínicos . A principal razão foi um feedback entre a angiotensina II e a rennina. Ao modificar a angiotensina I, foi criado um novo peptídeo Ang-R; a atividade da angiotensina I foi removida com a imunogenicidade retida. Ang-R exibiu a capacidade de induzir uma resposta imunológica contra ambas as angiotensinas I e II, resultando na diminuição da pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensivos (SHRs) .

2. Conclusão

As doenças metabólicas são prevalentes atualmente duo à desadaptação à afluência alimentar moderna e ao estilo de vida, e sua patogênese é complexa. Como o progresso na compreensão da sua patogénese, foi encontrado um mar de substâncias-chave. As deficiências do actual paradigma terapêutico também foram notificadas, e é necessário um novo paradigma. A vacinação pode ser de uma vez por todas uma forma de um paradigma terapêutico para as doenças metabólicas. As vacinas foram concebidas, construídas e avaliadas; alguns estudos são promissores. Além disso, as vacinas são muito mais baratas e mais convenientes do que os anticorpos monoclonais. Mas ainda existem alguns problemas críticos. Primeiro, a maioria das vacinas foram testadas apenas em modelos pré-clínicos e requerem mais experimentos. Segundo, as vias de administração variaram muito e afetaram a segurança e estabilidade das vacinas. Terceiro, os adjuvantes usados em diferentes vacinas influenciaram bastante os resultados; um adjuvante desejado ainda precisa de mais estudo. Por último, mas não menos importante, todos nós esperamos que uma única administração possa desencadear uma resposta imunológica suficientemente forte para sempre, mas será que estas vacinas podem ser confiáveis? Se não, o cronograma e a durabilidade podem ser uma viagem longa e cara. Nenhum sucesso é baseado em cada problema bem resolvido; a história da ciência é uma cauda de tentativa. Vamos lidar com os problemas à medida que avançamos. Em conclusão, as doenças metabólicas estão se tornando a primeira desordem perceptível que ameaça a saúde e a longevidade do ser humano. As vacinas são ferramentas poderosas nesta batalha se usadas adequadamente.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.

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