Een geval van het syndroom van Reed met een nieuwe mutatie in het fumaraathydratasegen

Abstract

Het syndroom van Reed is een erfelijk aanlegsyndroom voor kanker dat gemakkelijk kan worden gemist door de eenvoudige presentatie van pijnlijke rode papels. Wij presenteren een jonge vrouw met een voorgeschiedenis van baarmoederfibromen die zich op de dermatologische polikliniek presenteerde met verschillende pijnlijke roze papels die eerder door meerdere artsen waren beoordeeld. Biopsieresultaten waren diagnostisch voor cutane leiomyomen, wat klinische verdenking voor het syndroom van Reed deed rijzen. Ze bleek een nieuwe heterozygote mutatie te hebben in haar fumaraat hydratase gen, wat de diagnose ondersteunde. Deze casus toont het belang aan van een goede workup voor schijnbaar onschuldige huidklachten, aangezien deze geassocieerd kunnen zijn met een onderliggende maligniteit. Ondanks het feit dat tot 16% van de patiënten agressief papillair niercelcarcinoom type 2 kan ontwikkelen, zijn er momenteel geen consensusrichtlijnen voor screening of patiëntenbehandeling.

1. Case Presentation

Een 37-jarige Duitse vrouw van Fitzpatrick type II presenteerde zich met een hoofdklacht van “pijnlijke bulten” op haar extremiteiten die 15 jaar geleden waren begonnen. Ze had in het verleden verschillende huisartsen en dermatologen bezocht en in Duitsland één “bult” laten verwijderen, maar er was nooit een diagnose gesteld en ze had geen toegang tot haar dossier. De medische voorgeschiedenis was relevant voor meerdere baarmoeder leiomyomen waarvoor zij een totale abdominale hysterectomie (TAH) onderging die een baarmoeder gladde spier tumor van onzekere kwaadaardige potentie (STUMP) onthulde. De familiegeschiedenis was opmerkelijk voor een zus die ook soortgelijke “bulten” op haar extremiteiten had die nooit waren onderzocht. Er was geen familiegeschiedenis van renale maligniteiten. Medicijnen, allergieën, en ander onderzoek van de systemen waren niet toerekeningsvatbaar. Lichamelijk onderzoek toonde gevoelige roze tot erythemateuze 3-6 mm stevige dermale papels op haar bilaterale kuiten en rechter anterior tibialis in het midden van een 1 cm litteken waar een van haar vorige papels was geëxcideerd. Drie punchbiopsies van 4 mm van de nieuwe papels toonden uniforme interlacing fascikels van spilvormige dermale cellen met helder eosinofiel cytoplasma, stompe of “sigaarvormige” kernen zonder significant pleomorfisme, en zonder mitotische figuren (Figuren 1 en 2). Door immunohistochemie, waren de spindle cellen desmin positief en S-100 negatief, consistent met een diagnose van cutane piloleiomyomata (figuur 3). Haar biopsie resultaten in combinatie met haar persoonlijke en familiale voorgeschiedenis deed onze klinische verdenking voor het syndroom van Reed rijzen. Sequencing van haar fumaraat hydratase gen werd uitgevoerd met behulp van een bloedmonster bij Baylor Medical Center in Houston, Texas. De coderende exonen en de onmiddellijk flankerende intronic nucleotiden werden gesequeneerd met de Sanger dideoxy methode. Sequentiebepaling onthulde een nieuwe verlies van functie, heterozygote missense mutatie in exon 2 resulterend in een G69V substitutie, waardoor de diagnose werd ondersteund. Een MRI van haar abdomen uitgevoerd vóór haar hysterectomie en een CT-scan uitgevoerd negen maanden na haar hysterectomie toonden geen bewijs van metastatische ziekte van de STUMP of nierafwijkingen.

Figuur 1

H&E 4x.

Figuur 2

H&E 20x.

Figuur 3

Desmin immunohistochemie vlek.

2. Discussie

Reed syndroom is een zeldzaam erfelijk kanker predispositie syndroom geassocieerd met meerdere cutane en baarmoeder leiomyomas en type 2 papillaire niercel carcinomen (pRCC), alsmede collecterende duct carcinomen . Tot 16% van de patiënten kan een bijzonder agressief type 2 pRCC ontwikkelen. Het wordt veroorzaakt door een functieverliesmutatie in het fumaraathydratasegen (FH) op chromosoom 1q42.3-q43 en kan autosomaal dominant overgeërfd worden door het dominante negatieve effect van de mutatie op het homotetramere enzym. Het kan zich ook de novo ontwikkelen tijdens de embryologische ontwikkeling. Het Reed syndroom vertoont variabele expressiviteit als gevolg van slecht begrepen epigenetische mechanismen die genexpressie verzwakken of accentueren. De pathogenese van de vorming van neoplasie kan worden beschreven door Knudson’s twee-hit hypothese waarin er een verlies van heterozygositeit moet zijn om fenotypisch aangetast te zijn.

De meeste patiënten zijn jong tot middelbaar en presenteren zich aan hun arts met klachten van nieuwe tere roze tot rode huidknobbeltjes of papels. Hoewel de meeste patiënten (ongeveer 76%) meerdere of enkele cutane leiomyomen hebben, presenteert een minderheid zich alleen met uteriene leiomyomen met of zonder een onderliggende maligniteit van de nieren. Bijna alle vrouwelijke patiënten hebben een voorgeschiedenis van baarmoederleiomyomen. Zij kunnen ook een familiegeschiedenis hebben met soortgelijke bevindingen naast maligniteiten van de nieren. Bij lichamelijk onderzoek kunnen zij geïsoleerde of ontelbare stevige papels hebben die kunnen samentrekken als reactie op koude temperaturen. Sommige patiënten vertonen genetisch mozaïcisme, waarbij een mutatie aanwezig is in slechts een subset van cellen als gevolg van een fout in de DNA-replicatie tijdens de embryologische ontwikkeling. Dergelijke patiënten kunnen een enkele cluster van cutane leiomyomata in elkaars nabijheid vertonen en vaak met een lineaire configuratie volgens de lijnen van blaschko, die de mozaïekcellijn voorstelt. Biopsie van de cutane laesies zal een slecht gedefinieerde, enigszins begrensde proliferatie van spindelcellen in bundels en fascikels met langgerekte kernen en helder eosinofiel cytoplasma onthullen. De definitieve diagnose van het Reed-syndroom kan worden gesteld door bij sequencing een mutatie in het FH-gen aan te tonen of door een verminderde enzymactiviteit vast te stellen.

Fumaraathydratase is het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van fumaraat in malaat in de tricyclische cyclus van carbonzuren. Verminderde expressie van FH leidt tot een opeenhoping van fumaraat, succinaat en 2-oxoglutaraat, evenals een verhoogde cellulaire afhankelijkheid van glycolyse voor ATP-productie. Fumaraathydratase werkt als een tumoronderdrukkend gen door het reguleren van hypoxie-induceerbare factor (HIF), die in verhoogde hoeveelheden sterk geassocieerd blijkt te zijn met maligniteiten van de nier. HIF 1 en 2 alpha nemen deel als transcriptiefactoren voor meerdere genen, waaronder de protooncogenen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), glucose transporter-1 (GLUT-1), platelet-derived growth factor (PDGF), en transforming growth factor alpha (TGF alpha) . Normaal hydroxyleert HIF prolylhydroxylase HIF via een zuurstofgemedieerde route, waardoor het kan worden ubiquitineerd door het Von Hippel-Lindau eiwit, waardoor HIF voor proteasomale degradatie wordt bestemd. Onder hypoxische condities is HIF hydroxylase niet in staat HIF te hydroxyleren. Dit resulteert in verhoogde HIF-niveaus die de expressie van de downstream genen activeren. Patiënten met het syndroom van Reed zouden in een pseudohypoxische toestand verkeren, waarin een ophoping van 2-oxoglutaraat om onbegrepen redenen HIF-hydroxylase competitief kan remmen, waardoor uiteindelijk de proteasomale degradatie van HIF afneemt en de downstream protooncogenen worden geüpreguleerd, wat tumorigenese bevordert (figuur 4).

Figuur 4

Pathogenese.

Het belangrijkste aspect van het beheer van patiënten bij wie het syndroom van Reed is vastgesteld, is het vroegtijdig opsporen en behandelen van geassocieerde nierkanker; er zijn momenteel echter geen consensusrichtlijnen voor screening. Reed-syndroom-geassocieerde niertumoren hebben klassiek een agressief klinisch beloop en kunnen zich met wisselende presentaties op verschillende leeftijden voordoen, inclusief de kinderleeftijd. Eén voorgesteld screeningplan bestaat uit de eerste echografie (US) en magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de nieren vanaf de leeftijd van 20 jaar, gevolgd door jaarlijkse MRI-onderzoeken en halfjaarlijkse US-onderzoeken . Computertomografie (CT) scans moeten worden vermeden om de kans op het uitlokken van nierkanker door het induceren van een tweede treffer te verkleinen . Aanvullende beheersplannen kunnen worden geëxtrapoleerd uit de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor meer voorkomende erfelijke kanker predispositie ziekten zoals Li-Fraumeni en Cowden syndroom. Deze richtlijnen bevelen ten minste een jaarlijks uitgebreid lichamelijk onderzoek aan met een volledig laboratoriumonderzoek, voorlichting van de patiënt over tekenen en symptomen van kanker (hematurie, palpabele abdominale massa, pijn in de flank, en nieuwe hypertensie), en doelbewaking op basis van de individuele familieanamnese. Onze diagnose voor deze patiënte heeft inherent gevolgen voor haar familieleden, in het bijzonder haar zuster die dezelfde diagnose zou kunnen hebben. Aangezien haar ontdekte mutatie bij de sequentiebepaling nieuw was, kon verwijzing naar het Fumarate Hydratase gen in genendatabanken niet worden gebruikt om de ontwikkeling van kanker te voorspellen. Deze specifieke mutatie werd echter op het ogenblik van de sequencing pathologisch geacht op basis van de algoritmen Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) en Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2). Het eerste algoritme maakt gebruik van evolutionair behoud en sequentiehomologie om fenotypevoorspellingen te doen, terwijl het tweede algoritme voorspelt hoe een aminozuursubstitutie de structuur en dus de functie van een eiwit zal beïnvloeden. Daarom raadden wij de patiënte aan haar ouders een DNA-sequentieanalyse te laten ondergaan om de klinische betekenis beter te begrijpen. De patiënte werd doorverwezen naar een plaatselijke geneticus en genetisch consulent om de betekenis van deze aandoening voor haar en haar familieleden te bestuderen.

3. Conclusie

Reed syndroom is een zeldzaam kanker predispositie syndroom geassocieerd met een agressieve vorm van niercelcarcinoom dat zich vaak presenteert als eenvoudige tere roze papels. Hoewel onze patiënte geen niermaligniteit had, was haar diagnose door meerdere artsen gemist, wat het belang aantoont van het maken van een passende workup voor schijnbaar onschuldige huidveranderingen. Ons managementschema bestaat uit baseline en jaarlijkse beeldvorming van de nieren met US of MRI, voorlichting van de patiënt over de ziekte, en jaarlijkse volledige lichamelijke onderzoeken en laboratoriumonderzoeken. De patiënt moet bovendien worden doorverwezen naar genetische counseling, waar de pathogeniciteit van de onderliggende mutatie kan worden voorspeld en waar familieleden de juiste zorg kunnen krijgen.

Laat een antwoord achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.