Come fare un bambino “a tre genitori”

Un bambino nato nell’aprile 2016 potrebbe aver aperto la porta a un nuovo mondo della medicina riproduttiva. Questo ragazzo è diventato uno dei primi bambini “tre genitori” intenzionali. La maggior parte del DNA di questo bambino proveniva da sua madre e da suo padre. Una piccola parte di DNA in più proveniva da una donna non imparentata. Questo bambino ha ricevuto parte del suo patrimonio genetico da ciascuno di questi adulti.

A causa di quel DNA in più dalla donna non imparentata, alcune persone dicono che i bambini come questo ragazzo hanno tre genitori.

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Gli scienziati non hanno fatto tutto questo sforzo per mescolare il DNA di queste tre persone come esperimento. Infatti, l’hanno fatto per superare un problema nella madre del ragazzo. Quella donna aveva un problema con i suoi mitocondri (MY-toh-KON-dree-uh). Queste sono piccole strutture importanti – o organelli – presenti nelle sue cellule.

Molte cellule, comprese quelle che compongono gli esseri umani, contengono componenti speciali che funzionano come piccoli organi. Questo dà origine al loro nome, organelli, che in realtà significa piccoli organi. Gli organelli svolgono compiti speciali per le loro cellule madri. E uno dei più notevoli di questi organelli è il mitocondrio. Il suo compito principale è quello di aiutare ad alimentare la sua cellula. Per fare questo, i mitocondri raccolgono l’energia contenuta nei legami che collegano gli atomi nel carburante della cellula (come il glucosio). I mitocondri usano poi questa energia per creare un’altra molecola, nota come ATP (per adenosina trifosfato). Questo ATP serve effettivamente come fonte di energia per le cellule.

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I mitocondri, uno dei diversi tipi di organelli che si trovano nel citoplasma di una cellula, contengono una piccola quantità di DNA. Una mutazione in quel DNA può causare malattie.ttsz/

Ma alcuni dei mitocondri nella madre del ragazzo hanno una mutazione. Questa alterazione genetica causa la sindrome di Leigh, un disturbo fatale. La maggior parte dei suoi mitocondri funziona correttamente. Ecco perché la madre non ha la malattia mortale. Ma può trasmettere il DNA dei mitocondri difettosi ai suoi figli. E questo può metterli a rischio di sindrome di Leigh. Due dei suoi figli erano già morti per la malattia. Aveva anche subito quattro aborti spontanei.

È stato nella speranza di dare a questa coppia un bambino sano che i medici hanno lavorato per trovare mitocondri sani per sostituire quelli malsani. Normalmente, una donna trasmette i suoi mitocondri alla sua prole attraverso il suo uovo (gli spermatozoi del padre non contribuiscono). Questi organelli contengono anche una piccola quantità di DNA – solo 37 geni. (La maggior parte dei circa 20.000 geni produttori di proteine necessari per fare un essere umano sono immagazzinati in un compartimento chiamato nucleo). Le mutazioni in alcuni geni mitocondriali rappresentano più spesso un rischio per gli organi che hanno bisogno di molta energia, come il cervello e i muscoli. Non esiste una cura o un trattamento efficace per molte di queste malattie mitocondriali.

La tecnica utilizzata per creare il bambino è nuova e controversa. La sua nascita, però, copre quasi tre decenni di lavoro per produrre uova umane sane manipolando l’organello. Il nuovo bambino sembra essere stato salvato da una malattia genetica mortale. Eppure, ci sono preoccupazioni etiche e di sicurezza sulla sua eredità a tre genitori.

E una bambina a tre genitori nata a gennaio solleva ancora più preoccupazioni – in parte, solo perché è una ragazza.

Produrre bambini sani

I ricercatori hanno iniziato a scambiare mitocondri tra le cellule uovo per trattare problemi di infertilità quasi 20 anni fa. Jacques Cohen era uno di questi ricercatori.

È uno scienziato che studia gli embrioni umani. Alla fine degli anni ’90, lui e i colleghi del Saint Barnabas Medical Center di Livingston, N.J., stavano cercando un modo per aiutare le donne che non riuscivano ad avere figli con la fecondazione in vitro. Conosciuto anche come FIVET, questo processo consiste nel prelevare cellule uovo da una donna e cellule di sperma da un uomo, poi incubarle in un piatto. Alcuni di questi ovuli e spermatozoi si combineranno per formare embrioni – le prime fasi della creazione di un nuovo individuo.

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Con la fecondazione in vitro, o FIVET, un embrione che si è sviluppato in un piatto di laboratorio viene trasferito nell’utero di una donna dove può svilupparsi in un bambino.herbap/

I medici trasferiscono poi alcuni di questi embrioni nell’utero della donna. Con un po’ di fortuna, uno o più si svilupperanno in un bambino. Ma gli embrioni di alcune coppie non si sono mai sviluppati normalmente. Nessuno sa perché. Il gruppo di Cohen ha pensato che una dose di citoplasma – le “budella” gelatinose di una cellula – da un uovo donatore potrebbe dare agli embrioni impiantati una migliore possibilità di successo.

“Il citoplasma è il fluido più complicato dell’universo”, dice Cohen. Contiene mitocondri, altri organelli, proteine e altre molecole che fanno il lavoro della cellula. L’uovo della madre normalmente fornisce tutte le chicche di cui un embrione ha bisogno per vivere nei primi passi dello sviluppo. Ma Cohen ha pensato che alcuni ovuli della sua paziente potrebbero aver bisogno di un aiuto extra.

Così ha estratto il 10-15% del citoplasma da un uovo donato da un’altra donna. Ha iniettato questo insieme a una singola cellula di sperma in un uovo ricevente. Dal 1996 al 2001, ha eseguito la procedura 37 volte. E questa tecnica ha avuto un discreto successo. Ha prodotto 17 bambini per 13 coppie!

Cohen ha poi testato otto dei bambini nati in questo modo. Due portavano alcuni mitocondri che erano venuti dal donatore. Questo era in aggiunta ad alcuni che provenivano dalla madre effettiva del bambino. Alcuni degli altri sei bambini possono aver avuto mitocondri donatore a livelli troppo bassi per i suoi test per vedere allora, Cohen dice ora. Ma la scoperta lo ha incuriosito.

Così Cohen e i suoi colleghi hanno rintracciato 13 dei 17 bambini. Tutti erano ora adolescenti. Nei sondaggi, i loro genitori hanno detto che i ragazzi sembravano fondamentalmente sani. Cohen non sa se i mitocondri o altre parti del citoplasma hanno avuto un ruolo nel produrre i bambini. Il suo gruppo ha smesso di eseguire la tecnica nel 2001 (a causa di problemi di regolamentazione).

Fissare i mitocondri

Altri scienziati hanno anche cercato di sostituire i mitocondri difettosi in modo più intenzionale. Il primo di questi tentativi risale al 1983. E ha coinvolto i topi.

I piranuclei sono le parti centrali, contenenti DNA, delle uova fecondate. Uno proviene dall’uovo e un altro dallo sperma del padre. In questa prima fase dello sviluppo, i due non si sono ancora fusi in un unico nucleo. (Nuclei è la forma plurale di nucleo.)

In una tecnica nota come trasferimento pronucleare, i ricercatori hanno fecondato l’uovo della madre del topo e un uovo donatore allo stesso tempo. I pronuclei sono stati rimossi dall’uovo fecondato della donatrice e scartati. Quelli dell’uovo fecondato della madre furono aspirati e poi iniettati nell’uovo vuoto della donatrice.

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Trasferimento pronucleare

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Il trasferimento pronucleare fu la prima tecnica che gli scienziati provarono nel tentativo di impedire che malattie dovute a mitocondri difettosi fossero trasmesse da una madre al suo bambino.T. Tibbitts; Third scientific review of the safety and efficacy of methods to avoid mitochondrial disease through assisted conception, Human Fertilisation and Embryology Authority, giugno 2014

Parlare di applicare questa tecnica nell’uomo ha prontamente sollevato alcune preoccupazioni.

Alcuni hanno sostenuto che non è etico. Hanno sostenuto che manipola – forse addirittura distrugge – due embrioni.

Questo è un problema. Gli scienziati ne hanno uno più tecnico. Notano che i mitocondri tendono a incollarsi ai nuclei. Così un numero inaccettabilmente alto di mitocondri dall’uovo della madre – compresi quelli portatori di malattie – può ancora trovare la loro strada nell’uovo del donatore, nota Shoukhrat Mitalipov. È un biologo mitocondriale alla Oregon Health & Science University di Portland.

Lo scorso giugno, gli scienziati hanno riferito di aver perfezionato il trasferimento pronucleare per ridurre il numero di mitocondri portatori di malattie che potrebbero entrare negli embrioni. Meno del 2% dei mitocondri dell’uovo della madre sono entrati nell’uovo della donatrice. Ma uno studio precedente ha suggerito che anche la metà di questa quantità potrebbe essere pericolosa. Questo perché i mitocondri mutanti possono copiarsi. Alla fine, potrebbero prendere il controllo della cellula e paralizzare la sua produzione di energia.

Le cliniche di fertilità nel Regno Unito sono autorizzate a utilizzare il trasferimento pronucleare per fare bambini umani dove c’era un alto rischio di malattie mitocondriali. Eppure il medico della fertilità di New York John Zhang è coinvolto nel caso del nuovo bambino. Ha provato la tecnica del trasferimento pronucleare con i colleghi della Sun-Yat Sen University of Medical Science di Guangzhou, Cina. Questo è successo più di 10 anni fa. Cinque embrioni fatti in questo modo sono stati impiantati in una donna di 30 anni. Tre sono cresciuti in feti. Nessuno, però, è sopravvissuto fino alla nascita. Zhang ha pubblicato questi risultati l’anno scorso in Reproductive Biomedicine Online.

Nel gennaio 2017, i medici in Ucraina hanno annunciato che una bambina è nata con questo metodo. I suoi genitori avevano provato la FIVET. Ma, come i pazienti di Cohen, gli ovuli fecondati della coppia non sono mai cresciuti in un embrione che potesse essere impiantato. Invece di aggiungere citoplasma da un uovo donatore come aveva fatto Cohen, il medico della fertilità Valery Zukin della clinica Nadiya di Kiev ha usato il trasferimento pronucleare. E hanno riportato il successo – una bambina.

I laboratori in Ucraina e Germania hanno confermato che la maggior parte del DNA della bambina proviene dalla madre e dal padre. Solo il suo DNA mitocondriale proviene da una donatrice di ovuli. Zukin ha usato di nuovo la stessa tecnica. Un’altra coppia ora aspetta un bambino il mese prossimo.

Alcune persone sono preoccupate che questi bambini possano avere problemi di salute in seguito. Alcune persone possono anche vedere questo come un problema etico. Perché? La tecnica non è stata usata per prevenire le malattie mitocondriali, ma invece come un tipo di trattamento di fertilità.

Marcy Darnovsky è uno dei critici. Lei è direttore esecutivo del Centro per la genetica e la società a Berkeley, in California. Medici come Zukin stanno vendendo servizi non provati e possibilmente pericolosi ai clienti, accusa. “Questa è la brutta faccia degli incentivi commerciali e di status che guidano la sperimentazione umana non scientifica”, ha detto in una dichiarazione sulla nascita della bambina.

Dividere le cellule

I medici hanno usato una tecnica diversa – il trasferimento del fuso – per produrre il bambino nato lo scorso aprile. I geni del corpo risiedono nel DNA che si trova nei 46 diversi cromosomi del corpo. Quando una cellula si divide per creare cellule uovo o sperma, divide quei 46 cromosomi in due serie uguali di 23. Per essere suddivisi correttamente, questi cromosomi si attaccano a fibre proteiche. Queste fibre sono conosciute come fusi. La nuova tecnica di trapianto prende il nome da queste fibre.

La tecnica inizia con due cellule uovo non fecondate. Uno viene dalla madre e l’altro da un donatore. In entrambe le cellule, una membrana che circonda il nucleo si è rotta. Il fuso in ciascuna non ha però completato la separazione dei cromosomi.

I ricercatori rimuovono il fuso e i cromosomi attaccati dall’uovo della donatrice e li scartano. Poi fanno lo stesso con l’uovo della madre – tranne che conservano il suo fuso e i suoi cromosomi. Questi vengono iniettati nell’uovo quasi vuoto della donatrice. Poi i ricercatori aggiungono lo spermatozoo del padre in questo uovo per fecondarlo.

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Trasferimento del fuso

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Il bambino a tre genitori nato l’anno scorso è stato creato usando questa tecnica, chiamata trasferimento del fuso.T. Tibbitts; Third scientific review of the safety and efficacy of methods to avoid mitochondrial disease through assisted conception, Human Fertilisation and Embryology Authority, giugno 2014

Mitalipov a Portland è stato il pioniere dello spindle transfer. Nel 2009 ha dimostrato che con esso poteva produrre scimmiette sane. Quegli esperimenti hanno mostrato che meno mitocondri della madre sono arrivati nell’uovo della donatrice rispetto al trasferimento pronucleare. In genere, il riporto ammontava all’1% o meno.

Ma Mitalipov vorrebbe fare ancora meglio. “Questo 1 per cento ci sta perseguitando”, dice.

Il trasferimento del fuso ha un altro possibile aspetto negativo: I cromosomi possono cadere dal fuso. Questo potrebbe risultare in un embrione con troppo pochi cromosomi – o troppi se alcuni sono rimasti nell’uovo della donatrice. Entrambi i casi di solito risultano in uno sviluppo anormale. Dei cinque embrioni su cui Zhang ha eseguito il trasferimento del fuso, solo uno si è sviluppato normalmente. Questo era il bambino nato lo scorso aprile.

I test hanno riferito che ha l’1 per cento del DNA mitocondriale di sua madre. A 3 mesi, sembrava sano. Come sarà la sua salute, a lungo termine, tuttavia, è sconosciuto. Oltre al rischio che anche tracce di mitocondri si gonfino, un altro studio suggerisce che la salute del bambino, nel tempo, potrebbe essere influenzata dai disadattamenti tra il DNA nucleare dei genitori (che non è da mitocondri) e il DNA mitocondriale del donatore.

Una nascita controversa

Alcuni ricercatori hanno problemi con il moniker “bambino a tre genitori”. Cohen, per esempio, dice che il termine è sbagliato. Il DNA mitocondriale non contribuisce ai tratti di una persona. Quindi, sostiene, la persona che dona il DNA mitocondriale è difficilmente un “genitore”.

Andrew R. La Barbera è d’accordo. È il responsabile scientifico della Società americana per la medicina riproduttiva. “L’essenza di una persona come essere umano viene dal suo materiale genetico nucleare”, dice, “non dal suo materiale genetico mitocondriale”. Quindi i bambini concepiti usando il trasferimento mitocondriale hanno solo due genitori, sostiene.

Ma qui ci sono controversie più grandi di quello che fa un genitore. Gli oppositori di queste tecniche si preoccupano che nessuna sia stata completamente testata.

Darnovsky dice: “Auguriamo al bambino e alla famiglia di stare bene, e speriamo che il bambino stia bene”. Ma fino a quando queste tecniche sono dimostrate sicure, dice, “ho un sacco di preoccupazioni per questo bambino e per i futuri sforzi di utilizzare queste tecniche.”

Zhang ha anche attirato il fuoco per andare in Messico per eseguire la procedura. In America, i ricercatori sono banditi dal fare cose che potrebbero alterare il DNA umano in un modo che può essere trasmesso di generazione in generazione. Il trasferimento fuso e pronucleare fanno entrambi questo. La preoccupazione è che i cambiamenti genetici delle generazioni future non si fermino alla prevenzione delle malattie. I politici volevano mettere fuori legge gli sforzi per fare “designer babies” geneticamente migliorati.”

Tuttavia, un gruppo di esperti ha detto nel febbraio 2016 che è etico fare bambini con tre genitori. Ma non le ragazze. Perché? I padri non trasmettono quasi mai i mitocondri ai loro bambini. Quindi i bambini nati con queste tecniche non dovrebbero mai trasmettere i mitocondri del donatore.

Una bambina, però? Sarebbe una storia molto diversa.

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