A Reed-szindróma esete a fumarát-hidrátáz gén új mutációjával

Abstract

A Reed-szindróma egy örökletes rákra hajlamosító szindróma, amely a gyengéd vörös papulák egyszerű megjelenése miatt könnyen elkerülheti a figyelmet. Bemutatunk egy fiatal nőt, akinek a kórtörténetében méhmióma szerepelt, és aki több fájdalmas rózsaszínű papulával jelentkezett a bőrgyógyászati klinikán, amelyeket korábban több orvos is értékelt. A biopsziás eredmények a bőrön lévő leiomyomák diagnózisát mutatták, ami felvetette a Reed-szindróma klinikai gyanúját. Új heterozigóta mutációt találtak nála a fumarát-hidratáz génben, ami alátámasztotta a diagnózist. Ez az eset jól mutatja a látszólag ártatlan bőrpanaszok megfelelő kivizsgálásának fontosságát, mivel azok mögött rosszindulatú daganatos betegség is állhat. Annak ellenére, hogy a betegek akár 16%-ánál is kialakulhat agresszív 2-es típusú papilláris vesesejtes karcinóma, jelenleg nincsenek konszenzusos irányelvek a szűrésre vagy a betegek kezelésére vonatkozóan.

1. Az eset bemutatása

Egy 37 éves, II. típusú Fitzpatrick-féle német nő 15 évvel ezelőtt kezdődött “fájdalmas dudorok” fő panaszával jelentkezett a végtagjain. Korábban több háziorvosnál és bőrgyógyásznál járt, és egy “dudort” Németországban kimetszettek, de soha nem kapott diagnózist, és nem tudott hozzáférni az aktáihoz. A kórelőzményben többszörös méh-leiomióma szerepelt, amely miatt teljes hasi méheltávolításon (TAH) esett át, amely bizonytalan rosszindulatú potenciálú méh-simaizomdaganatot (STUMP) mutatott ki. A családi anamnézisben feltűnő volt egy nővére, akinek szintén hasonló “dudorok” voltak a végtagjain, amelyeket soha nem vizsgáltak meg biopsziával. Vese rosszindulatú daganatos megbetegedések nem szerepeltek a családban. A gyógyszerek, allergiák és a rendszerek egyéb felülvizsgálata nem volt járulékos. A fizikális vizsgálat a kétoldali vádliján és a jobb elülső sípcsonton érzékeny, rózsaszínű vagy erythemás, 3-6 mm-es, kemény bőrpapulákat fedezett fel egy 1 cm-es heg közepén, ahol az egyik korábbi papulát kimetszették. Az új papulák három 4 mm-es lyukasztásos biopsziája egyenletes, egymásba fonódó, bőrből származó, orsó alakú sejtek fürtjeit mutatta ki, világos eozinofil citoplazmával, tompa végű vagy “szivar alakú” sejtmagokkal, jelentős pleomorfizmus nélkül, és mitotikus alakok nélkül (1. és 2. ábra). Immunhisztokémiai vizsgálat során az orsósejtek desmin pozitívak és S-100 negatívak voltak, ami megfelel a cutan piloleiomyomata diagnózisának (3. ábra). A biopszia eredménye a személyes és családi anamnézissel együtt felvetette a Reed-szindróma klinikai gyanúját. A fumarát-hidrátáz génjének szekvenálását vérmintából végezték el a Baylor Medical Centerben (Houston, Texas). A kódoló exonokat és a közvetlen kísérő intronikus nukleotidokat Sanger-dideoxi módszerrel szekvenáltuk. A szekvenálás egy új funkcióvesztéses, heterozigóta miszense mutációt mutatott ki a 2. exonban, amely G69V szubsztitúciót eredményezett, ezzel alátámasztva a diagnózist. A méheltávolítás előtt elvégzett hasi MRI és a kilenc hónappal a méheltávolítás után végzett CT-vizsgálat nem mutatott ki áttétes betegséget a STUMP-ból vagy veseabnormalitást.

1. ábra

H&E 4x.

2. ábra

H&E 20x.

3. ábra

Desmin immunhisztokémiai festés.

2. kép. Megbeszélés

A Reed-szindróma egy ritka örökletes rákra való hajlam szindróma, amely többszörös bőr- és méh-leiomákkal és 2-es típusú papilláris vesesejtes karcinómákkal (pRCC), valamint gyűjtőcsatorna karcinómákkal társul . A betegek akár 16%-ánál is kialakulhat különösen agresszív 2-es típusú pRCC . Az 1q42.3-q43 kromoszómán található fumarát-hidrátáz (FH) gén funkcióvesztéses mutációja okozza, és a mutációnak a homotetramer enzimre gyakorolt domináns negatív hatása miatt autoszomális dominánsan öröklődik . De novo is kialakulhat az embrionális fejlődés során. A Reed-szindróma változó expresszivitást mutat a génexpressziót gyengítő vagy hangsúlyozó, kevéssé ismert epigenetikai mechanizmusok eredményeként. A neoplázia kialakulásának patogenezisét a Knudson-féle kétütemű hipotézissel lehet leírni, amelyben a fenotípusos érintettséghez heterozigozitásvesztésnek kell bekövetkeznie.

A legtöbb beteg fiatal vagy középkorú, és új, érzékeny, rózsaszínű vagy vörös bőrcsomók vagy papulák panaszaival jelentkezik orvosánál. Bár a betegek többségének (kb. 76%) többszörös vagy egyszeres bőrleiomája van, egy kisebbség kizárólag méh-leiomiómával jelentkezik, társuló vese rosszindulatú daganattal vagy anélkül. Majdnem minden nőbetegnél előfordult már méh-leiomióma. A családjukban a vese rosszindulatú daganatai mellett hasonló leletek is előfordulhatnak. A fizikális vizsgálat során elszigetelt vagy számtalan szilárd papulát találhatunk, amelyek hideg hőmérsékletre összehúzódhatnak. Néhány betegnél genetikai mozaikosságot mutatnak, ahol a mutáció csak a sejtek egy részhalmazában van jelen a DNS replikáció hibája miatt az embrionális fejlődés során . Az ilyen betegeknél egyetlen, egymáshoz közel elhelyezkedő és gyakran a blaschko-vonalakat követő lineáris elrendezésű, a mozaikos sejtvonalat reprezentáló cutan leiomyomata-halmazt lehet kimutatni. A bőrelváltozások biopsziája rosszul körülhatárolt, kissé körülírt orsósejtek burjánzását tárja fel kötegekben és fürtökben, hosszúkás sejtmaggal és fényesen eozinofil citoplazmával. A Reed-szindróma végleges diagnózisa az FH-gén mutációjának szekvenálással történő kimutatásával vagy csökkent enzimaktivitás kimutatásával állítható fel .

A fumarát-hidrátáz a fumarát maláttá alakításáért felelős enzim a triciklikus karbonsavciklusban. Az FH csökkent expressziója a fumarát, a szukcinát és a 2-oxoglutarát felhalmozódásához, valamint a sejtek fokozott glikolízisfüggőségéhez vezet az ATP-termelésben. A fumarát-hidrátáz tumorszuppresszor génként működik a hipoxia indukálható faktor (HIF) szabályozásával, amely fokozott mennyiségben erősen összefüggésbe hozható a vese rosszindulatú daganataival. A HIF 1 és 2 alfa több gén transzkripciós faktoraként vesz részt, köztük a protoonkogének, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a glükóz transzporter-1 (GLUT-1), a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) és a transzformáló növekedési faktor alfa (TGF alfa) . Normális esetben a HIF-prolil-hidroxiláz egy oxigén által közvetített útvonalon keresztül hidroxilálja a HIF-et, ami lehetővé teszi, hogy a Von Hippel-Lindau fehérje ubikvitinálja, és a HIF-et proteaszomális lebontásra célozza . Hipoxiás körülmények között a HIF-hidroxiláz nem képes hidroxilálni a HIF-et. Ez a HIF emelkedett szintjét eredményezi, amely aktiválja a downstream gének expresszióját. A Reed-szindrómás betegek vélhetően pszeudohypoxiás állapotban vannak, amelyben a 2-oxoglutarát felhalmozódása kevéssé tisztázott okokból kompetitív módon gátolja a HIF-hidroxilázt , így végül csökken a HIF proteaszomális degradációja és a downstream protoonkogének upregulációjához vezet, elősegítve a tumorigenezist (4. ábra).

4. ábra

Patogenezis.

A Reed-szindrómával diagnosztizált betegek kezelésének legfontosabb szempontja a társuló veserák korai felismerése és kezelése; jelenleg azonban nincsenek konszenzusos szűrési irányelvek. A Reed-szindrómához társuló vesedaganatok klasszikusan agresszív klinikai lefolyásúak, és különböző életkorokban, beleértve a gyermekkort is, különböző prezentációkkal jelentkezhetnek . Az egyik javasolt szűrési terv szerint az első veseultrahang (US) és mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) 20 éves korban kezdődik, amelyet éves MRI-vizsgálatok és féléves US-vizsgálatok követnek . A komputertomográfiás (CT) vizsgálatokat kerülni kell, hogy csökkentsék a veserák provokálásának esélyét egy második találat kiváltásával . További kezelési terveket lehet extrapolálni a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) iránymutatásaiból a gyakoribb örökletes rákos hajlamú betegségek, például a Li-Fraumeni és a Cowden-szindróma esetében. Ezek az irányelvek legalább éves átfogó, teljes körű fizikális vizsgálatot javasolnak teljes laboratóriumi vizsgálattal, a beteg felvilágosítását a rák jeleiről és tüneteiről (hematuria, tapintható hasi tömeg, oldalfájdalom és újonnan jelentkező magas vérnyomás), valamint az egyéni családi történeteken alapuló célzott felügyeletet .

Az örökletes rákra hajlamosító szindrómák kezelése során az orvosnak feltétlenül figyelembe kell vennie az etikai és társadalmi megfontolásokat. A mi diagnózisunk ennél a betegnél természetszerűleg kihat a családtagjaira, különösen a nővérére, akinek ugyanez a diagnózisa lehet. Mivel a szekvenálás során kimutatott mutációja újszerű volt, a fumarát-hidrátáz génre való hivatkozás a génadatbázisokban nem használható a rák kialakulásának előrejelzésére . Ez a konkrét mutáció azonban a szekvenálás idején a Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) és a Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2) algoritmusok alapján kórosnak minősült. Az előbbi az evolúciós konzerváltságot és a szekvencia-homológiát használja a fenotípus előrejelzéséhez, míg az utóbbi azt jósolja meg, hogy egy aminosavcsere hogyan befolyásolja egy fehérje szerkezetét és ezáltal működését. Ezért azt javasoltuk a betegnek, hogy szülei végeztessenek DNS-szekvenciaelemzést, hogy jobban megértsük a klinikai jelentőséget. A beteget egy helyi genetikushoz és genetikai tanácsadóhoz irányítottuk az őt és családtagjait érintő állapot jelentőségének mérlegelése céljából.

3. Következtetés

A Reed-szindróma egy ritka rákos hajlam szindróma, amely a vesesejtes karcinóma agresszív formájával társul, amely gyakran egyszerű, érzékeny rózsaszín papulák formájában jelentkezik . Bár betegünknél nem volt jelen a vese rosszindulatú daganata, diagnózisát több orvos is elmulasztotta, ami mutatja a látszólag ártatlan bőrelváltozások megfelelő kivizsgálásának fontosságát. Kezelési sémánk alapszintű és éves veseképalkotásból áll US vagy MRI segítségével, a betegséggel kapcsolatos betegoktatásból, valamint éves teljes körű fizikális vizsgálatból és laboratóriumi vizsgálatokból. A beteget emellett genetikai tanácsadásra kell irányítani, ahol megjósolható az alapjául szolgáló mutáció patogenitása, és ahol a családtagok megfelelő ellátásban részesülhetnek.

Leave a Reply

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.