Újabb eredmények a cukorbetegség, a magas vérnyomás és az érelmeszesedés elleni védőoltások fejlesztésében

Abstract

A védőoltásokat általában a fertőző betegségek megelőzésére használják. A vakcinázás alapelve, hogy specifikus, endogén vagy exogén antigéneket használnak, hogy immunitást stimuláljanak a specifikus antigének vagy az azokat termelő sejtek ellen. Az autoantigén vagy oligo-vakcinációt betegség állatmodellekben használták. A közelmúltban humanizált monoklonális antitesteket sikeresen alkalmaztak daganatos betegségek vagy familiáris hiperkoleszterinémia kezelésére. A humanizált monoklonális antitest terápia ismételt injekciózást igényel, és a terápia költséges. A terápiás vakcinázás tartósan immunizált vagy a terápiás molekula(k) vagy a terápiás hely ellen immuntoleranciát eredményezhet. Az említett endogén anyagok elleni immunizálás azonban olyan tartós autoimmun reakciót vagy pusztulást is kiválthat, amely károsítja az egészséget. Ezért minden klinikai alkalmazás előtt szigorú vizsgálatokra van szükség. Ebben az áttekintésben röviden áttekintjük a gyakori anyagcsere-betegségek, köztük az ateroszklerózis, a magas vérnyomás és a cukorbetegség elleni védelemben alkalmazott vakcinákat.

1. Bevezetés

Az elmúlt évtizedekben az ember élettartama jelentősen megnőtt, ugyanakkor a jólét és az öregedéssel összefüggő anyagcsere-betegségek (cukorbetegség, magas vérnyomás, diszlipidémia, ateroszklerózis stb.) is növekedtek. Az anyagcsere-betegségek általában a normális kémiai folyamatok rendellenességéből erednek. Ezen anyagcserezavarok mechanizmusának megértésében elért eredményekkel nagy előrelépés történt a betegség patofiziológiáját korrigáló új gyógyszerek megtalálásában. Mivel az anyagcsere-betegségek mindig egészségtelen életmóddal, vagy egyeseknél örökletes rendellenességekkel járnak együtt, élethosszig tartó gyógyszeres kezelésre van szükség, ami gyakran alacsony gyógyszeres compliance-t eredményez. Ezért a tudósok átvizsgálták a molekuláris célpontok tengerét, hogy megpróbálják új módon korrigálni a patofiziológiai folyamatot. A közelmúltban a 9-es típusú proprotein-konvertáz-szubtilizin/kexin (PCSK9) gátló humanizált monoantitesttel végzett kísérletek, amelyeket egy hónapon keresztül négyszer adtak, jelentős hosszú távú hatást mutattak az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszint csökkentésében és az ateroszklerotikus események jelentős csökkenésében. A monoklonális antitestek azonban drágák és ismételt injekciózást igényelnek. Ezért a monoklonális antitestterápia vakcinákkal való helyettesítése kiváló alternatíva lehet. A vakcina olyan speciális biológiai készítmény, amely adaptív immunitást vált ki a specifikus antigének elleni védekezésre. Bár a vakcinát eredetileg a fertőző betegségek megelőzésére vagy enyhítésére tervezték, az adaptív immunválaszok kiváltásával hasznos eszközként is használható a hosszú távú antitestek biztosítására. A közelmúltban az anyagcsere-betegségek vakcinázása nagy előrelépést ért el, különösen a dyslipidaemia, az ateroszklerózis, a diabetes mellitus és a magas vérnyomás kezelésében.

1.1. Ateroszklerózis

Az ateroszklerózist klasszikusan olyan krónikus gyulladásként definiálják, amelyet az LDL-részecskék felhalmozódása vált ki az intima felett a közepes és nagy artériákban. Megközelítőleg 43 másodpercenként fordulnak elő szív- és érrendszeri események, amelyek a halálozás egyharmadát okozzák az Egyesült Államokban, és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) ma már a nők első számú gyilkosa . Az 1980-as évek óta nagymértékben kidolgozták a lipidanyagcsere szerepét az ateroszklerózis patogenezisében. A kutatók úgy találják, hogy az ateroszklerózis nem csupán az LDL aggregációja, hanem a krónikus gyulladás összetett folyamata is . Ebben a folyamatban mind a veleszületett immunitás, mind az adaptált immunitás kifejlődik. Bár az aterogenezis részletei jelenleg még mindig nem teljesen tisztázottak, de egyes posztulációk az oxidatív stresszt tartják a fő oknak . Miután az LDL lerakódik és felhalmozódik a szubendothelialis térben, a normál anyagcsere során keletkező reaktív oxigénfajok révén oxidált LDL-vé (oxLDL) alakul át . az oxLDL a zsírcsíkok kialakulásának egyik kezdeményezője, és az ateroszklerotikus lézió előrehaladását is felgyorsítja a kemokinek, adhéziós molekulák és az érintett molekulák, köztük az IL-1, TNF-α, C-C motívum és CCL2 expressziójának indukálásával . Hosszú távon az oxLDL az endotél- és simaizomsejtek apoptózisához vezethet .

1.1.1. A vakcina célpontja a CD99

A CD99 egy leukocita membránfehérje, amely részt vesz a T-sejtek aktiválásában, a B-sejtek aggregációjában és a monociták transzmigrációjában . A vakcinákat a CD99 egér extracelluláris doménjének klónozásával fejlesztették ki. Szájon át, a GI traktusban történő beadáskor a genetikai anyagok egy hordozóról a gazdaszervezet fagocitájába kerülnek. A fagocita ezután a CD99-et de novo expresszálja a citoszolban, és MHC-molekulákon mutatja be. Ezzel a megközelítéssel CD99-specifikus és CD8-mediált citotoxikus választ sikerült kiváltani. Az érelmeszesedés az aortabillentyűlebenyekben és a nyaki verőérben 38%-kal, illetve 69%-kal csökkent .

1.1.2. A vakcina célpontja a VEGFR2

A vaszkuláris endotél növekedési faktor 2 receptor (VEGFR2) az endotélsejtek felszínén fejeződik ki. A vaszkuláris endotél növekedési faktorral (VEGF) kölcsönhatásba lépve a VEGFR2 aktiválja az NF-κB-t az endotélsejteken belül . Az aktivált NF-κB ezután olyan adhéziós molekulák, mint a VCAM1, ICAM-1 és E-szelektin expressziójához vezet, elősegítve a monociták endotélsejtekhez való tapadását . A VEGFR2-t célzó DNS-vakcinát a CD99 vakcinázással megegyező megközelítéssel állították elő; a VEGFR2 vakcinázás a VEGFR2-t expresszáló sejtek CD8+ T-sejtek általi 4,6-szoros citolízisét és védelmet eredményezett az ateroszklerózis beindulásával szemben. Ezenkívül ezek a vakcinák 66%-kal csökkentették a már meglévő előrehaladott ateroszklerotikus elváltozások progresszióját. I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokat végeztek a VEGFR2-t tartalmazó kombinált vakcinákkal daganatok ellen, és ígéretes antiangiogén hatást mutattak . Az ateroszklerózis megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokat még nem végeztek.

1.1.3. A vakcina célpontja a PCSK9

A PCSK9 egy másik potenciális célpont. Az LDL-C kölcsönhatásba lép a hepatocitákon expresszálódó LDL-R-rel, majd az LDL-C endocitózissal lebomlik, és az LDL-R-t a sejtfelszínre visszavezetik. Ily módon a lipidszint csökken. A PCSK9, a májsejtek által szekretált fehérje azonban negatív szabályozó, amely gátolja az LDL-C endocitózisát és elősegíti az LDL-R lebontását. A PCSK9 overexpresszió a lipidszint felszabályozását okozza . A PCSK9-specifikus monoklonális antitesteket, köztük az evolocumabot (Amgen), a bococizumabot (Pfizer) és az alirocumabot (Aventis/Regeneron) azért hagyták jóvá, hogy a sztatinokkal szinergikusan hatva körülbelül 60%-kal csökkentsék az LDL-szintet . A PCSK9Qβ-003 ideális vakcinának bizonyult, és kiváló teljesítményt mutatott . Az AT04A vakcinát egy másik, a PSCK9-et célzó vakcinának találták, amely állatmodellekben jelentősen csökkentette a plazma lipidszintjét, a szisztémás és érrendszeri gyulladást, valamint az aorta ateroszklerotikus elváltozásait .

1.1.4 . Az apolipoproteinre irányuló vakcina

Széles körben elismert, hogy az LDL kritikus anyag az ateroszklerózis beindulásában és progressziójában. Az oxidált vagy kis méretű sűrű LDL-ek az intimális gyulladás aktiválásához és habsejtek kialakulásához vezetnek . Az ApoB-100 az LDL fő összetevője; az LDL oxidációja során számos peptidfragmentumra bomlik le . Körülbelül 102 peptidet találtak az immunválaszokkal kapcsolatban az összevont emberi szérumban . Nilsson csoportja az egyik legaktívabb ezen a területen. Meghatározták, hogy mely epitópok az LDL oxidációjának termékei . A kutatók jelenleg kiválasztottak néhány hatékony jelöltet és kifejlesztették a megfelelő vakcinákat. E jelöltek közül a p210 és a p45 hatékony epitópoknak bizonyultak. A natív p210 és p45 immunizálás 59%-kal, illetve 66%-kal csökkentette az ateroszklerózist . A p210-et célzó aBp210 vakcina 37%-os csökkenést idézett elő az ateroszklerózis kialakulásában immunizált egerekben a T-szabályozó sejtek (Tregek) aktiválásával . Az apolipoprotein C-III 45-76 és 12-35 aminosavai közötti régiók szintén ideális helyeknek bizonyultak. Betegeken tesztelve az ateroszklerotikus elváltozásokat csökkentik, ha ezeket a helyeket célozzák .

1.1.5. Hősokkfehérjék elleni vakcina célpontok

A hősokkfehérjék (HSP) ígéretes jelöltek az antiatheroszklerotikus vakcina fejlesztésében . A humán HSP60 hasonlóságot mutat a mikobakteriális HSP65-tel, és aterogén potenciálját mind kísérleti, mind klinikai vizsgálatokkal bizonyították . Fizikai körülmények között az emberi szervezet toleráns a HSP60-zal szemben; a HSP60 elleni antitestek felgyorsítják és állandósítják az ateroszklerózist . Egy in silico elemzés megállapította, hogy a HSP60 vakcinázás erős Th2 immunválaszt indukálhat az ateroszklerózisban . A HSP65-alapú vakcinák intranazális immunizációs megközelítéssel csökkentették az ateroszklerózist és a koleszterinszintet az IL-10 szint növekedésével és az IFN-γ szint csökkenésével .

1.1.6. A vakcina célpontja a β-2-Glikoprotein I

A β-2-Glikoprotein I (β-2-GPI) egy 50 kDa PLs-plazma glikoprotein, amely öt homológ komplement kontroll fehérje doménből áll. Az antifoszfolipid antitestek (aPL) az antifoszfolipid szindróma (APS) és a St. Louis-encephalitis (SLE) jellemzői. Az anti-β-2-GPI antitest pedig az egyik aPL. Az adatok arra utalnak, hogy az anti-β-2-GPI jelenléte szorosan összefügg a prothrombotikus állapottal. APS és SLE betegeknél az aPL hozzájárul az oxidatív stresszhez és az immunsejtek aktiválásán keresztül érkárosodást okoz . Az LDL-receptor-hiányos egerek β-2-GPI-vel történő immunizálása a zsírcsíkok kialakulásának felgyorsulását eredményezte; az ateroszklerotikus elváltozások fokozódását apoE egérmodellben is igazolták . A β-2-GPI-vel szembeni immuntolerancia indukálásával csökkent a korai ateroszklerotikus elváltozás kialakulása, amit feltételezhetően szabályozó T-sejtek (Tregek) közvetítettek .

1.1.7. A vakcina célpontja a CETP

A koleszteril-észter transzfer fehérjéről (CETP) először 1978-ban számoltak be; ez egy hidrofób glikoprotein, amely elősegíti a koleszterin-észter (CE) átvitelét a HDL-ből az LDL-be és a VLDL-be a trigliceridek (TG-k) cseréje során . Egy állatkísérlet megállapította, hogy az AnsB-TTP-CETPC kiméra vakcinával kezelt nyulakban az ateroszklerotikus plakkok átlagos mérete mintegy 45%-kal csökkent, és az átlagos vastagság is csökkent . A CETP-vel oltott nyulakban nőtt a szérum HDL, és csökkent az LDL . A CETi-1-gyel végzett I. fázisú humán vizsgálat azonban nem változtatta meg jelentősen a CETP-funkciót és a HDL-szintet . A CETP útvonal mint antiatheroszklerotikus hely megkérdőjeleződött. A CETP-aktivitást gátló szerekkel végzett klinikai vizsgálatok a mortalitás növekedését eredményezték . A közelmúltban azonban egy REVEAL vizsgálat eredménye ezzel ellentétes; a tanulmány azt mutatja, hogy a CETP gátlása a sztatinnal kezelt betegek anacetrapival történő kezelésével csökkenti a koszorúéres esemény kockázatát .

1.2 . Diabetes mellitus

A diabetes mellitus a krónikus anyagcsere-betegségek egy csoportja, amelyet krónikus hiperglikémia jellemez. A cukorbetegség gyakori formái az 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM) és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM). A T1DM a hasnyálmirigy β-sejtjei elleni autoimmun támadás következtében kialakuló mélyreható β-sejtpusztulás miatt alakult ki, míg a T2DM látszólag inzulinrezisztens állapot, dekompenzált β-sejtfunkcióval, általában az egészségtelen életmód és a túlsúly/elhízás miatt. 2013-ban körülbelül 382 millió beteg szenved cukorbetegségben; ez a szám 2035-re 592 millióra nőhet. A hasnyálmirigy β-sejtje elleni autoimmunizmus magában foglalja az autoimmun kiváltó(ka)t, az autoimmun kialakulását, a gyulladásos támadást, a β-sejt pusztulását, a β-sejt ösztönös regenerálódását és az örökös pusztulást. A vakcinákat ezekre a folyamatokra tervezték, hogy megvédjenek a kiváltó(k)tól, hogy immuntoleranciát indukáljanak, hogy megállítsák vagy enyhítsék az immuntámadást, és hogy elősegítsék a β-sejtek újratermelődését és a környezeti vagy ösztönös inzultusokkal szembeni toleranciát. A T2DM esetében, bár többszörös genetikai öröklődési hajlamot állapítottak meg, de csak kb. 15%-ban felelős a kialakulásáért, a környezeti, különösen az életmódbeli tényezők 85%-ban felelősek a kialakulásáért. A bőséges táplálkozás, az aktivitás hiánya és a 2. típusú cukorbetegség kialakulása között jelenleg tizenegy patológiai útvonalat jelentettek be , és a β-sejtek dekompenzációja az inzulinrezisztenciával szemben a cukorbetegség kialakulásának kulcsa. Egyesek a hasnyálmirigy β-sejt károsodásával szembeni gyulladásos fokozással kapcsolatosak. Ezért a megelőzésre vagy gyógyszeres kezelésre tervezett vakcinák ezekhez az útvonalakhoz kapcsolódnak.

1.2.1. T1DM elleni vakcinák

A T1DM a β-sejtek citotoxikus T-sejtek általi eliminációja miatt alakul ki. Ezt a folyamatot többnyire autoimmunitás viszi végbe, ami lehetővé teszi a vakcinákkal való kezelést. A hasnyálmirigy β-sejt elleni autoimmunitás magában foglalja az autoimmun kiváltó(ka)t, az autoimmun kialakulását, a gyulladásos támadást, a β-sejt pusztulását, a β-sejt ösztönös regenerálódását és az örökös pusztulást. Az oltóanyagokat ezekre a folyamatokra tervezték, hogy megvédjenek a kiváltó(k)tól, hogy immuntoleranciát indukáljanak, hogy megállítsák vagy enyhítsék az immuntámadást, és hogy elősegítsék a β-sejt generációt és a környezeti vagy ösztönös inzultusokkal szembeni toleranciát.

Bár a T1DM pontos okai továbbra sem ismertek, epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az enterovírusfertőzéseket, különösen a Coxsackievirus B (CVB) szerotípusokat érintették . A Coxsackievirus B (CVB) szerotípusok pontos hozzájárulása a T1DM patogenezisében továbbra is homályos. Stone és munkatársai CVB1 vakcinát állítottak elő és tesztelték annak hatékonyságát. Az eredmény 100%-os védelmet mutatott a vírus által kiváltott cukorbetegséggel szemben, az inzulintermelő β-sejtek elvesztése és a hasnyálmirigy pusztulása nélkül.

A T1DM egy autoimmun betegség, amelyben a β-sejteket a szervezet saját T-sejtjei támadják. Évtizedek óta folynak olyan vizsgálatok, amelyek ezt a folyamatot próbálják kontrollálni vagy enyhíteni. A T1DM-ben a GAD az autoimmun válasz egyik fő célpontja. A GAD+ alumínium vakcina randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatai emberi résztvevőkön eddig ellentmondásos eredményeket mutattak . Egy metaanalízis, amelynek célja a GAD-vakcinák hatásosságának becslése volt, arról számolt be, hogy 98%-os valószínűséggel 20 μg GAD alumíniummal kétszer beadva pozitív biológiai hatást eredményez, de a klinikailag kívánatos csökkentés eléréséhez a biológiai hatást tovább kell fejleszteni . A Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcina egy másik vakcina, amely a TNF termelését indukálhatja az autoreaktív T-sejtek eliminálása érdekében, és az inzulintermelés remisszióját eredményezheti. A 2001-ben és 2010-ben végzett I. fázisú randomizált kontrollvizsgálatokban a BCG-vakcina sikeresen visszafordította a T1DM-et . A BCG-vakcina nemrégiben bejelentett 8 éves klinikai vizsgálata a vércukorszint hosszú távú és stabil csökkenését és a Treg-szignatúra génjeinek epigenetikai változásait mutatja a helyreállított tolerancia érdekében előrehaladott T1DM-ben szenvedő embereknél . Ezenkívül az FDA jóváhagyta a BCG-vakcina hatékonyságát vizsgáló II. fázisú klinikai vizsgálatokat. A CD26 limfocita markernek is nevezett dipeptidil-peptidáz 4 (DPP4) eredetileg a T2DM terápiás célpontjaként volt azonosítva. A DPP4-gátlók azonban számos más előnyös hatást is kimutattak, például a gyulladáscsökkentést . És a szérum DPP4 aktivitása megnövekedett a T1DM gyermekeknél . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a DPP4 a T1DM célpontjaként használható. Li és munkatársai megterveztek egy vakcinát, a D41-IA2(5)-P2-1-et, amely NOD egerekben a hiperglikémia jelentős kontrollját mutatta . Egy másik kiméra vakcinát, az U-IA-2(5)-P2-1 (UIP-1) nevű vakcinát Li és munkatársai tervezték, és egereken próbálták ki. Sikeresen növelte az inzulinszintet és csökkentette a vércukorszintet az immunizálás után . A P277 egy HSP60-ból származó peptid, az ezen a peptiden alapuló vakcinák III. fázisú klinikai vizsgálatok alatt állnak, és az eddigi vizsgálatok azt mutatják, hogy jól tolerálható és hatékony vakcina T1DM-ben .

1.2.2 . Oltóanyagok a T2DM ellen

A 2-es típusú diabetes mellitus patofiziológiája továbbra is ismeretlen, de a legújabb tanulmányok határozottan azt sugallják, hogy az elhízás a T2DM kockázati tényezője . Az Amerikai Diabétesz Szövetség (ADA) “A cukorbetegség orvosi ellátásának standardjai” szerint az elhízás kezelése késleltetheti a prediabéteszből a T2DM-be való átmenetet, és előnyös lehet a T2DM kezelésében . A diéta és a testmozgás a fő módja az elhízás kezelésének elérésének; azonban az életmód megnyilvánulása egyes betegeknél nem folytatódik egész életen át; ezért sok beteg alternatív választásnak tekinti az elhízás elleni vakcinákat. Az elhízás elleni vakcináknak jelenleg főként 4 célpontja van, beleértve a zsírszöveti antigéneket, a szomatosztatint, a glükózfüggő inzulinotróp polipeptidet (GIP) és a ghrelint . Ezek közül a vakcinák közül csak a zsírszövet antigéneket tesztelték emberen. Az IL-1β citokin kulcsfontosságú proinflammatorikus anyag a T2DM patogenezisében. KK-A(y) egerekben egy IL-1β epitóp peptidből álló vakcina csökkent súlygyarapodást, jobb glükóztoleranciát és inzulinérzékenységet, valamint csökkent β-sejtveszteséget mutatott . A további I/II. fázisú klinikai vizsgálatokban az IL-1β-t célzó Hil1bQb vakcinát biztonságosnak és jól tolerálhatónak találták . A DPP4 a fent említettek szerint a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) glükózfüggő inzulinotróp peptid (GLP) gátlója. A GLP-1 és a GLP szabályozhatja a vércukorszintet étkezés után azáltal, hogy serkenti az inzulin felszabadulását, késlelteti a gyomor-bélrendszeri ürülést, teltségérzetet idéz elő, csökkenti a glükagon felszabadulását és megőrzi a β-sejtek tömegét . A DPP4 elleni terápiás vakcina hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a glükózszabályozásban egerekben. Pang és munkatársai egy másik vakcinát, a D41-IP-t terveztek, amely a DPP4 ellen irányul. A C57BL/6J egereken végzett vizsgálatban 15 perccel a glükóz-kihívás után az inzulinszint jelentősen megemelkedett, és az egerek 100%-a túlélte a kontrollcsoporthoz képest . A DPP4 vakcinákkal kapcsolatban eddig nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Bár a T2DM patofiziológiája összetett, a legújabb vizsgálatok szerint a bélmikrobiom számos anyagcsere-rendellenességgel, köztük a T2DM-mel is összefüggésbe hozható. A Gram-negatív baktériumok citolízise során lipopoliszacharidok (LPS) szabadulnak fel, amelyek proinflammatorikus citokineket indukálnak és inzulinrezisztenciát eredményeznek. További vizsgálatokkal lehetséges célpont lehet .

1.2.3. Védőoltások a fertőzések és a diabéteszes szövődmények megelőzésére

A cukorbetegeknél a felborult immunrendszerük miatt sokkal nagyobb valószínűséggel alakulnak ki fertőzések. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a fertőzések, beleértve a pneumococcus fertőzéseket, az influenza fertőzéseket és a hepatitis fertőzéseket . Számos tudományos szervezet, mint például az ADA, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és az Egyesült Királyság iránymutatásai jól meghatározott irányelvekkel rendelkeznek a cukorbetegségben történő védőoltásokra vonatkozóan. A hiperglikémia következtében a cukorbetegek idősebb korukban valószínűleg diabéteszes szövődményekben szenvednek. Az ATRQβ-001 egy fent említett vakcina, amelyről megállapították, hogy működik a sztreptozotocin-indukált diabéteszes nefropátia megelőzésében .

1.3. Magas vérnyomás

A magas vérnyomás az egyik krónikus anyagcsere-betegség. Súlyos következményekhez vezethet, ha nem sikerül megfelelően szabályozni a vérnyomást, beleértve a stroke-ot, szívelégtelenséget, koszorúér-betegséget, betegséget. A magas vérnyomás ma már az egyik legfontosabb kockázati tényezője a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának . Az igazság azonban az, hogy a magas vérnyomás aránya növekszik a fejlődő országokban, és a fejlett országokhoz képest nem javult a tudatosság vagy a kontroll aránya. A 90 ország 135 népességéből származó, 968 419 felnőttből származó, 135 populáción alapuló tanulmányok szisztematikus elemzése 2010-ben a magas jövedelmű országokban 28,5%-os, az alacsony és közepes jövedelmű országokban pedig 31,5%-os magas vérnyomás előfordulási arányról számolt be. A közepes és alacsony jövedelmű országokban sokkal alacsonyabb volt a magas vérnyomás ismertsége, kezelése és ellenőrzési aránya, mint a magas jövedelmű országokban . Egy másik Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) tanulmány összehasonlította a magas, közepes és alacsony jövedelmű országok városi és vidéki közösségeiben a magas vérnyomás előfordulását, ismertségét, kezelését és ellenőrzését, és hasonló eredményeket mutatott. Kínában a kezelési és ellenőrzési arány 22% és 5,3% volt . Az egészségügyi hatóságok, az orvosi társaságok és a gyógyszeripar együttműködésével a helyzet javulhat. De hatékonyabb út a radikális kezelés kifejlesztése. Körülbelül hat évtizeddel ezelőtt a kutatók vakcinákkal kezdtek kísérletezni a magas vérnyomás ellenőrzésére. A renin-angiotenzin rendszer (RAAS) magas vérnyomás kialakulásában játszott pótolhatatlan szerepe miatt a legtöbb kutatás a RAAS elleni vizsgálatokon alapult. A magas vérnyomás elleni vakcinajelöltek, nevezetesen az ATR12181, a pHAV-4Ang IIs, a CYT006-AngQb, az AngI-R és az ATRQβ-001 ígéretes eredményeket mutattak. A CYT006-AngQb nevű vakcina túljutott a kezdeti fázison, és átment a 2. fázisú vizsgálatokba.

1.3.1. Renin

A RAAS létfontosságú szerepet játszik a magas vérnyomás kialakulásában és a vérnyomás szabályozásában. A RAAS iniciátorként a renin fontos szerepet játszik a magas vérnyomásban. A renint 1941 óta tesztelik az immunitás kiváltásának és a vérnyomás csökkentésének célpontjaként . A renin elleni vakcinákkal történő vérnyomáscsökkentésre irányuló korai kísérletek azonban az autoimmun problémák miatti nephritis miatt kudarcot vallottak . Mivel a renin jelentős mennyiségben van jelen a vesében, a renin vakcinák kifejlesztését abban az időben lehetetlennek tartották , míg egy új tanulmány hat reninből származó peptidet vizsgált, és kimutatta, hogy a humán renin ASP katalitikus helyét utánzó hR32 antigén peptid vakcina alacsony keresztreaktivitást mutat, és új célpont lehet a renin vakcina kifejlesztéséhez . További klinikai vizsgálatokra van azonban szükség ennek a megállapításnak a megerősítéséhez.

1.3.2. Vakcina célpontja az angiotenzin II és receptorai

Az angiotenzin-konvertáló enzim gátló (ACEI) és az angiotenzin II receptor blokkoló (ARB) a vérnyomáscsökkentő szerek választása, különösen cukorbetegeknél. Az angiotenzin II és receptorai a vakcinák ideális célpontjai is. Egy vizsgálat, amelynek célja az angiotenzin II vakcinák hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt egereken, azt jelzi, hogy az angiotenzin II kiszámítható célpont volt . A magas vérnyomás állatmodelljeiben a hipertónia II receptor 1-es típusa elleni ATRQβ-001 vakcina hatékonyan csökkentette a vérnyomást az angiotenzin II működésének gátlásán keresztül . Az ATR12181 angiotenzin II receptor (AT1) elleni vakcina csillapította a magas vérnyomás kialakulását állatmodellekben, és ez a vakcina biztonságos volt, és képes volt megvédeni a célszerveket a hipertóniás károsodástól . Egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollált II. fázisú klinikai vizsgálat során az angiotenzin II-t célzó CYT006-AngQb-vel történő immunizálás nem mutatott súlyos mellékhatást, ami azt jelenti, hogy biztonságos és jól tolerálható volt. A 300 μg-os adag csökkentette a vérnyomást enyhe és közepes hipertóniás betegeknél napközben, különösen kora reggel . További vizsgálatokra van azonban még szükség a hosszú távú biztonságosság és hatékonyság becsléséhez. Hepatitis B core-Ang II csoportot hordozó plazmiddal új DNS-vakcinát állítottak elő; a szisztolés vérnyomást és az átlagos vérnyomást sikeresen csökkentették spontán hipertóniás patkányokban (SHR) T-sejt-aktiválás nélkül. Emellett a szívszövetben a perivaszkuláris fibrózis is jelentősen csökkent .

1.3.3. A vakcina célpontja az Angiotenzin I

Az angiotenzin a renin angiotenzinogénre gyakorolt hatására képződik, majd az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) tovább hasítja, és angiotenzin II-t képez. Az angiotenzin I (AI) két fő hordozójáról számoltak be 2003-ban; az egyik a tetanusz toxoid (TT), a másik pedig a kulcslyuk limpet hemocianin (KLH). Egy kétadagos klinikai vizsgálatban a KLH az AI hordozófehérjeként a TT-hez képest megfelelő változást mutatott, és az AI-KLH konjugált vakcina jelentős immunválaszt eredményezett az AI-val szemben. Egy ezt követő kettős vak, placebo-kontrollált I/II. fázisú klinikai vizsgálatban a PMD3117 angiotenzin I vakcina biztonságos és hatékony immunogenitást mutatott embereken. Ez a vakcina azonban nem csökkentette a vérnyomást a klinikai vizsgálatokban . Ennek fő oka az angiotenzin II és a rennin közötti visszacsatolás volt. Az angiotenzin I módosításával egy új Ang-R peptidet hoztak létre; az angiotenzin I aktivitása megszűnt, az immunogenitás megmaradt. Az Ang-R képes volt immunválaszt kiváltani mind az I., mind a II. angiotenzin ellen, ami a vérnyomás csökkenését eredményezte spontán hipertóniás patkányokban (SHR) .

2. Következtetés

A metabolikus betegségek jelenleg elterjedtek a modern táplálkozási jóléthez és életmódhoz való rossz alkalmazkodás miatt, és patogenezisük összetett. A patogenezisük megértésének előrehaladásával tengernyi kulcsfontosságú anyagot találtak. A jelenlegi terápiás paradigma hiányosságait is jelezték, és friss, új paradigmára van szükség. A védőoltás egyszer és mindenkorra az anyagcsere-betegségek terápiás paradigmájának egyik útja lehet. Oltóanyagokat terveztek, konstruáltak és értékeltek; néhány vizsgálat ígéretes. Ráadásul a vakcinák sokkal olcsóbbak és kényelmesebbek, mint a monoklonális antitestek. Maradt azonban néhány kritikus probléma. Először is, a legtöbb vakcinát csak preklinikai modelleken tesztelték, és további kísérleteket igényelnek. Másodszor, a beadási módok nagyon eltérőek voltak, és ez befolyásolta a vakcinák biztonságosságát és stabilitását. Harmadszor, a különböző vakcinákban használt adjuvánsok eléggé befolyásolták az eredményeket; a kívánt adjuváns még további vizsgálatokat igényel. Végül, de nem utolsósorban, mindannyian reméljük, hogy egyetlen beadás elég erős immunválaszt válthat ki örökre, de vajon megbízhatóak lehetnek ezek a vakcinák? Ha nem, akkor az ütemezés és a tartósság hosszú és költséges út lehet. Semmilyen siker nem alapul minden jól megoldott problémán; a tudomány története a próbálkozások farka. A problémákkal az előrehaladás során fogunk foglalkozni. Összefoglalva, az anyagcsere-betegségek válnak az első észrevehető rendellenességgé, amely az ember egészségét és hosszú életét fenyegeti. A vakcinák hatékony eszközök ebben a harcban, ha megfelelően használják őket.

Érdekütközések

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségi okok.

Leave a Reply

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.