Un cas de syndrome de Reed avec une nouvelle mutation dans le gène de la fumarate hydratase

Abstract

Le syndrome de Reed est un syndrome héréditaire de prédisposition au cancer qui peut facilement passer inaperçu en raison de sa simple présentation de papules rouges sensibles. Nous présentons une jeune femme ayant des antécédents de fibromes utérins qui s’est présentée à la clinique de dermatologie avec plusieurs papules roses douloureuses qui avaient déjà été évaluées par plusieurs médecins. Les résultats de la biopsie ont permis de diagnostiquer des léiomyomes cutanés, ce qui a éveillé les soupçons cliniques quant au syndrome de Reed. On a découvert qu’elle présentait une nouvelle mutation hétérozygote dans le gène de la fumarate hydratase, ce qui confirme le diagnostic. Ce cas démontre l’importance de faire un bilan approprié pour des plaintes cutanées apparemment innocentes, car elles peuvent être associées à une tumeur maligne sous-jacente. Malgré le fait que jusqu’à 16% des patients peuvent développer un carcinome papillaire de type 2 agressif, il n’existe actuellement aucune directive consensuelle sur le dépistage ou la prise en charge des patients.

1. Présentation du cas

Une femme allemande de 37 ans, de type II selon Fitzpatrick, s’est présentée avec une plainte principale de « bosses douloureuses » sur ses extrémités qui ont commencé il y a 15 ans. Elle avait consulté plusieurs médecins de premier recours et dermatologues dans le passé et s’était fait exciser une « bosse » en Allemagne, mais on ne lui avait jamais proposé de diagnostic et elle ne pouvait pas accéder à son dossier. Dans ses antécédents médicaux, on a relevé la présence de multiples léiomyomes utérins pour lesquels elle a subi une hystérectomie abdominale totale (HAT) qui a révélé une tumeur musculaire lisse utérine au potentiel malin incertain (STUMP). Les antécédents familiaux étaient remarquables : une sœur avait également des « bosses » similaires sur ses extrémités, qui n’avaient jamais été biopsiées. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux de tumeurs rénales malignes. Les médicaments, les allergies et l’examen des autres systèmes n’ont rien révélé. L’examen physique a révélé la présence de papules dermiques fermes, roses à érythémateuses, de 3 à 6 mm, sur les mollets bilatéraux et le tibia antérieur droit, au centre d’une cicatrice de 1 cm où l’une des papules précédentes avait été excisée. Trois biopsies à l’emporte-pièce de 4 mm des nouvelles papules ont révélé des fascicules entrelacés uniformes de cellules dermiques fusiformes avec un cytoplasme éosinophile brillant, des noyaux émoussés ou en forme de cigare sans pléomorphisme significatif et sans figures mitotiques (Figures 1 et 2). Par immunohistochimie, les cellules fusiformes étaient positives pour la desmine et négatives pour le S-100, ce qui correspondait à un diagnostic de piloléiomyome cutané (Figure 3). Les résultats de sa biopsie, associés à ses antécédents personnels et familiaux, ont éveillé nos soupçons cliniques quant au syndrome de Reed. Le séquençage du gène de la fumarate hydratase a été réalisé à partir d’un échantillon de sang au Baylor Medical Center de Houston, au Texas. Les exons codants et les nucléotides introniques immédiatement adjacents ont été séquencés par la méthode Sanger de didésoxy. Le séquençage a révélé une nouvelle perte de fonction, une mutation faux-sens hétérozygote dans l’exon 2 résultant d’une substitution G69V, ce qui confirme le diagnostic. Une IRM de son abdomen réalisée avant son hystérectomie et un scanner réalisé neuf mois après son hystérectomie n’ont révélé aucun signe de maladie métastatique du STUMP ou d’anomalies rénales.

Figure 1

H&E 4x.

Figure 2

H&E 20x.

Figure 3

Tache d’immunohistochimie de la desmine.

2. Discussion

Le syndrome de Reed est un syndrome héréditaire rare de prédisposition au cancer associé à de multiples léiomyomes cutanés et utérins et à des carcinomes papillaires de type 2 des cellules rénales (pRCC) ainsi qu’à des carcinomes du canal collecteur . Jusqu’à 16% des patients peuvent développer un carcinome rénal papillaire de type 2 particulièrement agressif. Il est dû à une mutation de perte de fonction dans le gène de la fumarate hydratase (FH) sur le chromosome 1q42.3-q43 et peut être transmis sur un mode autosomique dominant en raison de l’effet négatif dominant de la mutation sur l’enzyme homotétramérique. Il peut également se développer de novo au cours du développement embryonnaire. Le syndrome de Reed présente une expressivité variable en raison de mécanismes épigénétiques mal compris qui atténuent ou accentuent l’expression des gènes. La pathogenèse de la formation des néoplasies peut être décrite par l’hypothèse des deux coups de Knudson dans laquelle il doit y avoir une perte d’hétérozygotie pour être affecté phénotypiquement.

La plupart des patients sont jeunes ou d’âge moyen et se présentent à leur médecin en se plaignant de nouveaux nodules ou papules cutanés sensibles roses à rouges. Bien que la plupart des patientes (environ 76 %) aient des léiomyomes cutanés multiples ou uniques, une minorité d’entre elles présentent uniquement des léiomyomes utérins avec ou sans tumeur maligne rénale sous-jacente associée. Presque toutes les patientes ont des antécédents de léiomyomes utérins. Elles peuvent également avoir des antécédents familiaux de résultats similaires en plus de tumeurs rénales malignes. À l’examen physique, elles peuvent présenter des papules fermes, isolées ou innombrables, qui peuvent se contracter en réponse à des températures froides. Certains patients présentent un mosaïcisme génétique, c’est-à-dire qu’une mutation n’est présente que dans un sous-ensemble de cellules en raison d’une erreur de réplication de l’ADN au cours du développement embryonnaire. Ces patients peuvent présenter un seul groupe de léiomyomes cutanés à proximité les uns des autres et souvent avec une configuration linéaire suivant les lignes de Blaschko, qui représente la lignée cellulaire mosaïque. La biopsie des lésions cutanées révèle une prolifération mal définie et quelque peu circonscrite de cellules fusiformes en faisceaux et en fascicules avec des noyaux allongés et un cytoplasme éosinophile brillant. Le diagnostic définitif du syndrome de Reed peut être posé en détectant une mutation du gène FH lors du séquençage ou en détectant une diminution de l’activité enzymatique .

La fumarate hydratase est l’enzyme responsable de la conversion du fumarate en malate dans le cycle tricyclique des acides carboxyliques. La diminution de l’expression de la FH entraîne une accumulation de fumarate, de succinate et de 2-oxoglutarate, ainsi qu’une dépendance cellulaire accrue de la glycolyse pour la production d’ATP. La fumarate hydratase agit comme un gène suppresseur de tumeur en régulant le facteur inductible de l’hypoxie (HIF), qui, en quantité accrue, semble être fortement associé aux malignités rénales. HIF 1 et 2 alpha participent en tant que facteurs de transcription pour de multiples gènes, y compris les protooncogènes facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), transporteur de glucose-1 (GLUT-1), facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), et facteur de croissance transformant alpha (TGF alpha) . Normalement, la HIF prolyl hydroxylase hydroxyle le HIF par une voie médiée par l’oxygène, ce qui lui permet d’être ubiquité par la protéine Von Hippel-Lindau, ciblant le HIF pour une dégradation protéasomique. Dans des conditions hypoxiques, l’hydroxylase de HIF est incapable d’hydroxyler HIF. Il en résulte des niveaux élevés de HIF qui activent l’expression de ses gènes en aval. On pense que les patients atteints du syndrome de Reed sont dans un état pseudo-hypoxique dans lequel une accumulation de 2-oxoglutarate peut inhiber de manière compétitive la HIF hydroxylase pour des raisons mal comprises , diminuant ainsi finalement la dégradation protéasomique de HIF et conduisant à une régulation à la hausse de ses protooncogènes en aval, favorisant la tumorigenèse (Figure 4).

Figure 4

Pathogenèse.

L’aspect le plus important de la gestion des patients diagnostiqués avec le syndrome de Reed est la détection et le traitement précoce du cancer rénal associé ; cependant, il n’existe actuellement aucune directive de dépistage consensuelle. Les tumeurs rénales associées au syndrome de Reed ont classiquement une évolution clinique agressive et peuvent survenir avec des présentations variables à différents âges, y compris l’enfance . Un plan de dépistage proposé consiste en une première échographie rénale (US) et une première imagerie par résonance magnétique (IRM) à partir de 20 ans, suivies d’examens IRM annuels et d’examens US semestriels. La tomodensitométrie (CT) doit être évitée afin de réduire tout risque de provoquer un cancer du rein en induisant un second coup . D’autres plans de gestion pourraient être extrapolés à partir des lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour les maladies héréditaires de prédisposition au cancer plus courantes telles que le syndrome de Li-Fraumeni et de Cowden. Ces directives recommandent au minimum un examen physique complet annuel avec un bilan de laboratoire complet, l’éducation du patient concernant les signes et les symptômes du cancer (hématurie, masse abdominale palpable, douleur au flanc et nouvelle hypertension) et une surveillance ciblée basée sur les antécédents familiaux individuels.

Lors de la prise en charge des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer, il est impératif que le médecin prenne en compte les considérations éthiques et sociales. Notre diagnostic pour cette patiente a intrinsèquement des implications sur les membres de sa famille, en particulier sa sœur qui peut avoir le même diagnostic. La mutation détectée lors du séquençage étant nouvelle, la référence au gène de la fumarate hydratase dans les bases de données génétiques ne pouvait pas être utilisée pour prédire le développement du cancer. Cependant, cette mutation particulière a été jugée pathologique au moment du séquençage sur la base des algorithmes Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) et Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2). Le premier utilise la conservation évolutive et l’homologie des séquences pour prédire le phénotype, tandis que le second prédit comment une substitution d’acide aminé affectera la structure et donc la fonction d’une protéine. Nous avons donc recommandé à la patiente que ses parents subissent une analyse de la séquence d’ADN afin de mieux comprendre la signification clinique. La patiente a été adressée à un généticien et à un conseiller en génétique locaux pour qu’ils examinent l’importance de cette affection qui la touche, elle et les membres de sa famille.

3. Conclusion

Le syndrome de Reed est un syndrome de prédisposition au cancer peu commun associé à une forme agressive de carcinome des cellules rénales qui se présente souvent comme de simples papules roses sensibles . Bien que notre patiente ne présentait pas de malignité rénale, son diagnostic avait été manqué par plusieurs médecins, ce qui démontre l’importance de faire un bilan approprié pour des changements cutanés apparemment innocents. Notre schéma de prise en charge consiste en une imagerie rénale de base et annuelle par US ou IRM, une éducation du patient concernant la maladie, ainsi que des examens physiques et des bilans de laboratoire annuels complets. Le patient devrait en outre être orienté vers un conseil génétique, où la pathogénicité de la mutation sous-jacente peut être prédite et où les membres de la famille peuvent recevoir des soins appropriés.

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