Avances recientes en el desarrollo de vacunas para la diabetes, la hipertensión y la aterosclerosis

Abstract

Las vacunas se utilizan habitualmente en la prevención de enfermedades infecciosas. El principio básico de la vacunación es utilizar antígenos específicos, endógenos o exógenos para estimular la inmunidad contra los antígenos específicos o las células que los producen. La vacunación con autoantígenos u oligovacunas se ha utilizado en modelos animales de enfermedades. Más recientemente, los anticuerpos monoclonales humanizados se han utilizado con éxito para el tratamiento de trastornos neoplásicos o de la hipercolesterolemia familiar. La terapia con anticuerpos monoclonales humanizados requiere inyecciones repetidas, y la terapia es cara. La vacunación terapéutica puede conducir a una inmunización persistente o a una tolerancia inmunológica contra la(s) molécula(s) o el sitio terapéutico. Sin embargo, la inmunización contra esas sustancias endógenas también puede provocar una reacción autoinmune persistente o una destrucción que perjudique la salud. Por lo tanto, se necesitan estudios rigurosos antes de cualquier aplicación clínica. En esta revisión, repasamos brevemente las vacunas utilizadas en la protección contra enfermedades metabólicas comunes, como la aterosclerosis, la hipertensión y la diabetes mellitus.

1. Introducción

En las últimas décadas, la duración de la vida de un ser humano aumentó significativamente; sin embargo, la afluencia y las enfermedades metabólicas relacionadas con el envejecimiento (diabetes, hipertensión, dislipidemia, aterosclerosis, etc.) también aumentaron. Las enfermedades metabólicas suelen ser el resultado de la anormalidad de los procesos químicos normales. Con los avances en la comprensión del mecanismo de estos trastornos metabólicos, se han hecho grandes progresos en la búsqueda de nuevos fármacos para corregir la fisiopatología de la enfermedad. Dado que las enfermedades metabólicas están siempre asociadas a un estilo de vida poco saludable o, en algunos casos, a anomalías hereditarias, se necesita una medicación de por vida y, con frecuencia, el cumplimiento de la medicación es escaso. Por ello, los científicos han explorado el mar de dianas moleculares para intentar corregir el proceso fisiopatológico de una manera nueva. Más recientemente, los ensayos de un monocuerpo humanizado que inhibe la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), administrado cuatro veces durante un mes, demostraron un efecto significativo a largo plazo en la disminución del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un descenso importante de los eventos ateroscleróticos . Sin embargo, los anticuerpos monoclonales son caros y requieren inyecciones repetidas. Por ello, la sustitución del tratamiento con anticuerpos monoclonales por vacunas podría ser una excelente alternativa. La vacuna es un preparado biológico especial que provoca la inmunidad adaptativa para defenderse de antígenos específicos. Aunque la vacuna se diseñó originalmente para prevenir o mejorar las enfermedades infecciosas, también podría utilizarse como una herramienta útil para proporcionar un anticuerpo a largo plazo mediante la provocación de respuestas inmunitarias adaptativas. Recientemente, la vacunación de las enfermedades metabólicas ha hecho un gran progreso, especialmente en el tratamiento de la dislipidemia, la aterosclerosis, la diabetes mellitus y la hipertensión.

1.1. Aterosclerosis

La aterosclerosis se define clásicamente como una inflamación crónica provocada por la acumulación de partículas de LDL sobre la íntima en arterias de tamaño medio y grande. Aproximadamente, los eventos cardiovasculares se producen cada 43 segundos y causan un tercio de las muertes en los Estados Unidos, y las enfermedades cardiovasculares (ECV) son ahora la primera causa de muerte en las mujeres . Desde la década de 1980, se ha profundizado mucho en el papel que desempeña el metabolismo de los lípidos en la patogénesis de la aterosclerosis. Los investigadores han descubierto que la aterosclerosis no es sólo una agregación de LDL, sino también complejos procesos de inflamación crónica. En este proceso se desarrollan tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptada. Aunque los detalles de la aterogénesis todavía no se comprenden del todo en la actualidad, algunas postulaciones consideran que el estrés oxidativo es la causa principal . Una vez que las LDL se depositan y acumulan en el espacio subendotelial, se convierten en LDL oxidadas (oxLDL) por medio de especies reactivas de oxígeno generadas por el metabolismo normal . Las oxLDL son uno de los iniciadores de la formación de estrías grasas, y también aceleran el progreso de la lesión aterosclerótica al inducir la expresión de quimiocinas, moléculas de adhesión y las moléculas implicadas, como la IL-1, el TNF-α, el motivo C-C y el CCL2 . A largo plazo, las oxLDL pueden provocar la apoptosis de las células endoteliales y del músculo liso.

1.1.1. Objetivo de la vacuna en CD99

CD99 es una proteína de la membrana de los leucocitos que participa en la activación de las células T, la agregación de las células B y la transmigración de los monocitos . Las vacunas se desarrollaron mediante la clonación del dominio extracelular del CD99 murino. Cuando se administran por vía oral, en el tracto gastrointestinal, los materiales genéticos se transfieren de un portador a un fagocito del huésped. El fagocito expresa entonces el CD99 de novo en el citosol y lo presenta en las moléculas del CMH. Mediante este enfoque, se logró provocar una respuesta citotóxica específica de CD99 y mediada por CD8. La aterosclerosis en las valvas de la válvula aórtica y en la arteria carótida se redujo en un 38% y un 69%, respectivamente.

1.1.2. Objetivo de la vacuna en VEGFR2

El receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) se expresa en la superficie de las células endoteliales. Al interactuar con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el VEGFR2 activa el NF-κB en el interior de las células endoteliales . La activación de NF-κB conduce entonces a la expresión de moléculas de adhesión como VCAM1, ICAM-1 y E-selectina, facilitando la adhesión de los monocitos a las células endoteliales . Se construyó una vacuna de ADN dirigida al VEGFR2 mediante un enfoque igual al de la vacunación contra el CD99; la vacunación contra el VEGFR2 dio lugar a una citolisis 4,6 veces mayor de las células que expresan el VEGFR2 por parte de las células T CD8+ y a una protección contra el inicio de la aterosclerosis. Además, esas vacunas redujeron la progresión de las lesiones ateroscleróticas avanzadas preexistentes en un 66% . Se han llevado a cabo ensayos clínicos de fase I y fase II con vacunas combinadas que contienen VEGFR2 contra los tumores y han mostrado un efecto antiangiogénico prometedor . Todavía no se han realizado estudios de ensayos clínicos dirigidos a prevenir la aterosclerosis.

1.1.3. Objetivo de la vacuna en PCSK9

PCSK9 es otro objetivo potencial. El LDL-C interactúa con el LDL-R expresado en los hepatocitos, y luego el LDL-C es endocitado y degradado con el LDL-R reciclado a la superficie celular. De este modo, se reduce el nivel de lípidos. Sin embargo, la PCSK9, una proteína secretada por las células hepáticas, es un regulador negativo que inhibe la endocitosis de LDL-C y promueve la degradación de LDL-R. La sobreexpresión de la PCSK9 provoca el aumento del nivel de lípidos. Los anticuerpos monoclonales específicos de la PCSK9, como el evolocumab (Amgen), el bococizumab (Pfizer) y el alirocumab (Aventis/Regeneron), han sido aprobados para actuar de forma sinérgica con las estatinas y reducir los niveles de LDL aproximadamente en un 60%. Se encontró que PCSK9Qβ-003 es una vacuna ideal, mostrando un excelente rendimiento . Se descubrió que la vacuna AT04A es otra vacuna dirigida a la PSCK9 y mostró una reducción significativa de los lípidos plasmáticos, la inflamación sistémica y vascular y las lesiones ateroscleróticas en la aorta en modelos animales .

1.1.4. Objetivo de la vacuna en la apolipoproteína

Es ampliamente reconocido que las LDL son una sustancia crítica en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Las LDL oxidadas o densas de pequeño tamaño conducen a la activación de la inflamación de la íntima y a la formación de células espumosas . La ApoB-100 es el principal componente de las LDL; durante la oxidación de las LDL, se degrada en numerosos fragmentos peptídicos . Se han encontrado aproximadamente 102 péptidos relacionados con las respuestas inmunitarias en el suero humano agrupado . El grupo de Nilsson es uno de los más activos en este campo. Han determinado qué epítopos son los productos de la oxidación de las LDL. Actualmente, los investigadores han seleccionado algunos candidatos eficaces y han desarrollado las vacunas correspondientes. Entre estos candidatos, se descubrió que p210 y p45 son epítopos eficaces. La inmunización con p210 y p45 nativos redujo la aterosclerosis en un 59% y un 66%, respectivamente. La vacuna aBp210, dirigida a p210, indujo una reducción del 37% en el desarrollo de la aterosclerosis en ratones inmunizados mediante la activación de las células reguladoras T (Tregs) . Las regiones entre los aminoácidos 45-76 y 12-35 de la apolipoproteína C-III también resultaron ser lugares ideales. Cuando se prueba en pacientes, las lesiones ateroscleróticas se reducen apuntando a estos sitios.

1.1.5. Objetivo de la vacuna en las proteínas de choque térmico

Las proteínas de choque térmico (HSP) son candidatos prometedores en el desarrollo de vacunas antiateroscleróticas . La HSP60 humana muestra similitud con la HSP65 micobacteriana, y su potencial aterogénico ha sido demostrado tanto por estudios experimentales como clínicos . En condiciones físicas, el cuerpo humano es tolerante con la HSP60; los anticuerpos contra la HSP60 aceleran y perpetúan la aterosclerosis . Un análisis in silico descubrió que la vacunación con HSP60 podría inducir una fuerte respuesta inmunitaria Th2 en la aterosclerosis . Las vacunas basadas en HSP65 redujeron la aterosclerosis y los niveles de colesterol con un aumento del nivel de IL-10 y una disminución del nivel de IFN-γ mediante un enfoque de inmunización intranasal .

1.1.6. Objetivo de la vacuna en la β-2-Glicoproteína I

Β-2-Glicoproteína I (β-2-GPI) es una glicoproteína plasmática de 50 kDa que consta de cinco dominios de proteína de control del complemento homólogos. Los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) son el sello distintivo del síndrome antifosfolípido (APS) y de la encefalitis de San Luis (SLE). Y el anticuerpo anti-β-2-GPI es uno de los aPL. Los datos sugieren que la presencia de anti-β-2-GPI está estrechamente relacionada con un estado protrombótico. En los pacientes con APS y SLE, los aPL contribuyen al estrés oxidativo y causan daño vascular a través de la activación de las células inmunitarias . La inmunización de ratones deficientes en receptores LDL con β-2-GPI dio lugar a la aceleración de la formación de estrías grasas; la potenciación de las lesiones ateroscleróticas se corroboró además en un modelo murino apoE . Al inducir la tolerancia inmunitaria de β-2-GPI, se redujo la formación de lesiones ateroscleróticas tempranas y se postuló que estaba mediada por células T reguladoras (Tregs) .

1.1.7. Objetivo de la vacuna en la CETP

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) se notificó por primera vez en 1978; es una glicoproteína hidrofóbica que promueve la transferencia de ésteres de colesterol (CE) de las HDL a las LDL y VLDL en el intercambio de triglicéridos (TG) . Un estudio en animales descubrió que el tamaño medio de las placas ateroscleróticas en conejos se redujo en un 45% cuando fueron tratados con una vacuna quimérica AnsB-TTP-CETPC y el grosor medio también disminuyó . El HDL sérico aumentó y el LDL disminuyó en los conejos vacunados con CETP . Sin embargo, un ensayo en humanos de fase I con CETi-1 no modificó significativamente la función de la CETP ni el nivel de HDL . Se cuestionó la vía de la CETP como sitio antiaterosclerótico. Los ensayos clínicos con agentes que inhiben la actividad de la CETP dieron lugar a un aumento de la mortalidad . Pero recientemente, el resultado de un ensayo REVEAL contrasta con ello; el estudio muestra que la inhibición de la CETP mediante el tratamiento de pacientes con estatinas con anacetrapib reduce el riesgo de sufrir un evento coronario.

1.2. Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas crónicas caracterizadas por una hiperglucemia crónica. Las formas comunes de diabetes son la diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) y la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). La DMT1 se desarrolla debido a una profunda destrucción de la célula β por ataques autoinmunes contra la célula β pancreática, mientras que la DMT2 se presenta como un estado aparentemente resistente a la insulina con una función de la célula β descompensada, comúnmente debido a un estilo de vida poco saludable y al sobrepeso/obesidad. En 2013, hay aproximadamente 382 millones de pacientes que padecen diabetes; esta cifra puede aumentar hasta 592 millones en 2035. La autoinmunidad contra la célula β pancreática implica el desencadenamiento autoinmune, el establecimiento autoinmune, el ataque inflamatorio, la destrucción de la célula β, la regeneración del instinto de la célula β y la destrucción perpetua. Las vacunas están diseñadas para que estos procesos protejan de los desencadenantes, induzcan la inmunotolerancia, detengan o mejoren el ataque inmunitario y promuevan la generación de células β y la tolerancia a los insultos ambientales o del instinto. En el caso de la DMT2, aunque se ha establecido una predisposición de herencia genética múltiple, pero sólo es responsable de alrededor del 15% de su desarrollo, los factores ambientales, especialmente el estilo de vida, son responsables del 85% de su desarrollo. Entre la afluencia de alimentos, la falta de actividad, y el desarrollo de la diabetes tipo 2, se han notificado actualmente once vías patológicas, y la descompensación de las células β contra la resistencia a la insulina es la clave en el desarrollo de la diabetes. Algunas están relacionadas con la potenciación inflamatoria contra el daño de las células β pancreáticas. Por lo tanto, las vacunas diseñadas para la prevención o la medicación están relacionadas con estas vías.

1.2.1. Vacunas contra la T1DM

La T1DM se desarrolla debido a la eliminación de las células β por parte de las células T citotóxicas. Este proceso se lleva a cabo en su mayor parte por autoinmunidad, lo que permite tratarla con vacunas. La autoinmunidad contra la célula β pancreática implica el desencadenamiento autoinmune, el establecimiento autoinmune, el ataque inflamatorio, la destrucción de la célula β, la regeneración del instinto de la célula β y la destrucción perpetua. Las vacunas están diseñadas para que estos procesos protejan de los desencadenantes, induzcan la inmunotolerancia, detengan o mejoren el ataque inmunitario y promuevan la generación de células β y la tolerancia a las agresiones ambientales o del instinto.

Aunque las razones mismas de la DMT1 siguen siendo desconocidas, los estudios epidemiológicos han demostrado que las infecciones por enterovirus estaban implicadas, en particular, por los serotipos del Coxsackievirus B (CVB) . La contribución exacta de los serotipos del Coxsackievirus B (CVB) en la patogénesis de la DMT1 sigue siendo difícil de determinar. Stone et al. construyeron una vacuna contra el CVB1 y probaron su eficacia. El resultado mostró una protección del 100% frente a la diabetes inducida por el virus, sin pérdida de ninguna célula β productora de insulina y sin destrucción del páncreas.

La DMT1 es un trastorno autoinmune en el que las células β sufren el ataque de las propias células T del organismo. Durante décadas se han llevado a cabo estudios para intentar controlar o aliviar este proceso. El TAG es una de las principales dianas de la respuesta autoinmune en la DMT1. Los ensayos clínicos controlados y aleatorizados de una vacuna de alumbre GAD+ en participantes humanos revelaron resultados contradictorios hasta ahora. Un metaanálisis destinado a estimar la afectividad de las vacunas contra el TAG informó de que hay un 98% de probabilidades de que 20 μg de TAG con alumbre administrado dos veces produzca un efecto biológico positivo, pero para alcanzar las reducciones clínicamente deseables, el efecto biológico debería desarrollarse más . La vacuna con Bacillus Calmette-Guerin (BCG) es otra vacuna que puede inducir la producción de TNF para eliminar las células T autoreactivas y dar lugar a la remisión de la producción de insulina. En los ensayos de control aleatorio de fase I realizados en 2001 y 2010, la vacuna BCG revirtió con éxito la DMT1. Un ensayo clínico de 8 años de duración sobre la vacuna BCG muestra reducciones estables y a largo plazo de la glucemia y cambios epigenéticos en los genes característicos de las Treg para restaurar la tolerancia en humanos con DMT1 avanzada. Además, la FDA ha aprobado ensayos clínicos de fase II para comprobar la eficacia de la vacuna BCG. La dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), también denominada marcador linfocítico CD26, se identificó inicialmente como diana terapéutica para la DMT2. Pero los inhibidores de la DPP4 han mostrado muchos otros beneficios, por ejemplo, la antiinflamación. Y la actividad de la DPP4 en suero aumentó en los niños con DMT1. Estos hallazgos sugieren que la DPP4 puede utilizarse como objetivo para la DMT1. Li et al. diseñaron una vacuna, D41-IA2(5)-P2-1, que mostró un control significativo de la hiperglucemia en ratones NOD. Li et al. diseñaron otra vacuna quimérica denominada U-IA-2(5)-P2-1 (UIP-1) y la probaron en ratones. Aumentó con éxito el nivel de insulina y redujo el nivel de glucosa en sangre tras la inmunización. P277 es un péptido derivado de HSP60, las vacunas basadas en este péptido estaban en fase III de ensayos clínicos, y los estudios existentes muestran que es una vacuna bien tolerada y eficaz en la DMT1.

1.2.2. Vacunas contra la DMT2

La fisiopatología de la diabetes mellitus de tipo 2 sigue siendo desconocida, pero estudios recientes han sugerido firmemente que la obesidad es un factor de riesgo para la DMT2 . Según los «Estándares de Atención Médica en Diabetes» de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), el control de la obesidad puede retrasar la progresión de la prediabetes a la DMT2 y puede ser beneficioso en el tratamiento de la DMT2. La dieta y el ejercicio físico son las principales formas de lograr el control de la obesidad; sin embargo, la manifestación del estilo de vida no puede continuar de por vida para algunos pacientes; por lo tanto, muchos pacientes consideran las vacunas contra la obesidad como una opción alternativa. En la actualidad, las vacunas contra la obesidad se dirigen principalmente a cuatro objetivos: antígenos del tejido adiposo, somatostatina, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y grelina. Entre estas vacunas, sólo los antígenos del tejido adiposo se probaron en humanos. La citocina IL-1β es una sustancia proinflamatoria clave en la patogénesis de la DMT2. En ratones KK-A(y), una vacuna consistente en un péptido epitópico de la IL-1β mostró una reducción del aumento de peso, una mejora de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, y una disminución de la pérdida de células β . En los ensayos clínicos posteriores de fase I/II, la vacuna Hil1bQb dirigida a la IL-1β resultó ser segura y bien tolerada . La DPP4, como ya se ha mencionado, es un inhibidor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GLP). El GLP-1 y el GLP podrían regular el nivel de glucosa en sangre después de una comida estimulando la liberación de insulina, retrasando el vaciado gastrointestinal, induciendo la saciedad, disminuyendo la liberación de glucagón y preservando la masa de células β . La vacuna terapéutica contra la DPP4 ha demostrado su eficacia y seguridad en la regulación de la glucosa en ratones. Pang et al. diseñaron otra vacuna, D41-IP, dirigida contra la DPP4. En una prueba realizada en ratones C57BL/6J, 15 minutos después de la provocación con glucosa, el nivel de insulina se elevó significativamente, y el 100% de los ratones sobrevivieron en comparación con el grupo de control . Hasta ahora no se ha realizado ningún ensayo clínico sobre las vacunas DPP4. Aunque la fisiopatología de la DMT es compleja, en estudios recientes se ha considerado que el microbioma intestinal está relacionado con muchos trastornos metabólicos, incluida la DMT. La citolisis de las bacterias Gram negativas libera lipopolisacáridos (LPS) que inducen citoquinas proinflamatorias y provocan resistencia a la insulina. Podría ser una posible diana con más estudios.

1.2.3. Vacunas para la prevención de infecciones y complicaciones diabéticas

Los pacientes que padecen diabetes son mucho más propensos a desarrollar infecciones debido a la alteración de su sistema inmunitario. Cada vez hay más pruebas que sugieren que las infecciones incluyen infecciones neumocócicas, infecciones de gripe e infecciones de hepatitis . Varias organizaciones científicas como la ADA, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las directrices del Reino Unido tienen directrices bien definidas para la vacunación en la diabetes. Como consecuencia de la hiperglucemia, los pacientes con diabetes son propensos a sufrir complicaciones diabéticas en su edad avanzada. ATRQβ-001 es una vacuna que se ha propuesto ahora y que ha resultado ser eficaz en la prevención de la nefropatía diabética inducida por la estreptozotocina. Hipertensión

La hipertensión es una de las enfermedades metabólicas crónicas. Puede conducir a graves consecuencias cuando no se controla la presión arterial adecuadamente, incluyendo accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria,. La hipertensión es ahora uno de los factores de riesgo más importantes de la aparición de enfermedades cardiovasculares . Sin embargo, la verdad es que la tasa de hipertensión está aumentando en los países en vías de desarrollo, sin que haya mejorado la concienciación ni la tasa de control en comparación con los países desarrollados. Un análisis sistemático de estudios poblacionales de 135 poblaciones de 968.419 adultos en 90 países informó de una tasa de prevalencia de la hipertensión en 2010 del 28,5% en los países de ingresos altos y del 31,5% en los países de ingresos bajos y medios. El conocimiento, el tratamiento y la tasa de control de la hipertensión fueron mucho más bajos en los países de ingresos medios y bajos que en los de ingresos altos . Otro estudio de Epidemiología Urbana Rural Prospectiva (PURE) comparó la prevalencia, la concienciación, el tratamiento y el control de la hipertensión en comunidades urbanas y rurales de países de ingresos altos, medios y bajos, mostrando resultados similares. Las tasas de tratamiento y control en China fueron del 22% y el 5,3%, respectivamente . Con la colaboración de las autoridades sanitarias, las sociedades médicas y la industria farmacéutica, la situación podría mejorar. Pero una forma más eficaz es desarrollar un tratamiento radical. Hace unas seis décadas, los investigadores comenzaron a experimentar con vacunas para controlar la hipertensión. Debido al papel insustituible que desempeña el sistema renina-angiotensina (SRAA) durante el desarrollo de la hipertensión, la mayoría de las investigaciones se basaron en estudios contra el SRAA. Los candidatos a vacunas contra la hipertensión, a saber, ATR12181, pHAV-4Ang IIs, CYT006-AngQb, AngI-R y ATRQβ-001, han mostrado resultados prometedores. Una vacuna, CYT006-AngQb, ha superado la fase inicial y ha pasado a los ensayos de fase 2.

1.3.1. Renina

El SRAA desempeña un papel vital en el desarrollo de la hipertensión y el control de la presión arterial. Como iniciador del SRAA, la renina desempeña un papel importante en la hipertensión. Desde 1941, la renina ha sido probada como objetivo para provocar la inmunidad y reducir la presión arterial . Sin embargo, los primeros intentos de reducir la presión arterial mediante vacunas contra la renina fracasaron a causa de la nefritis debida a cuestiones autoinmunes . Debido a que la renina está presente en una cantidad sustancial en el riñón, el desarrollo de vacunas contra la renina se consideró imposible durante ese tiempo, mientras que un nuevo estudio probó seis péptidos derivados de la renina y revela que la vacuna del péptido antigénico hR32 que imita el sitio catalítico ASP de la renina humana muestra una baja reactividad cruzada y puede ser un nuevo objetivo para desarrollar la vacuna contra la renina . Pero se necesitan más ensayos clínicos para confirmar este hallazgo.

1.3.2. Objetivo de la vacuna en la angiotensina II y sus receptores

El inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y el bloqueador de los receptores de la angiotensina II (BRA) son opciones de agentes antihipertensivos, especialmente en pacientes con diabetes. La angiotensina II y sus receptores son también objetivos ideales para las vacunas. Un estudio destinado a evaluar la eficacia y seguridad de las vacunas contra la angiotensina II en ratones indica que la angiotensina II era una diana predecible . En modelos animales de hipertensión, la vacuna ATRQβ-001 contra el receptor de la angiotensina II tipo 1 disminuyó la presión arterial de forma eficaz mediante la inhibición de la función de la angiotensina II . Una vacuna contra el receptor de la angiotensina II (AT1) ATR12181 atenuó el desarrollo de la hipertensión en modelos animales, y esta vacuna fue segura y pudo proteger los órganos diana del daño hipertensivo . Durante un ensayo clínico de fase II multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, la inmunización con CYT006-AngQb dirigida a la angiotensina II no mostró ningún efecto adverso grave, lo que significa que fue segura y bien tolerada. Una dosis de 300 μg redujo la presión arterial en pacientes hipertensos de leves a moderados durante el día, especialmente a primera hora de la mañana . Sin embargo, todavía son necesarios más estudios para estimar la seguridad y la eficacia a largo plazo. Se construyó una nueva vacuna de ADN mediante un plásmido portador del grupo de la hepatitis B core-Ang II; la presión arterial sistólica y la presión arterial media se redujeron con éxito en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) sin activación de células T. Además, la fibrosis perivascular en el tejido cardíaco también se redujo significativamente.

1.3.3. Objetivo de la vacuna en la angiotensina I

La angiotensina se forma por la acción de la renina sobre el angiotensinógeno, y posteriormente es escindida por la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para formar la angiotensina II. En 2003 se informó de la existencia de dos portadores principales de la angiotensina I (AI); uno era el toxoide tetánico (TT) y el otro la hemocianina de la lapa (KLH). En un ensayo clínico de dos dosis, la KLH mostró una alteración adecuada al TT como proteína portadora de la IA, y la vacuna conjugada IA-KLH dio lugar a una respuesta inmunitaria significativa a la IA . Un posterior ensayo clínico de fase I/II, doble ciego y controlado con placebo, de la vacuna contra la angiotensina I PMD3117 demostró que era segura y eficaz en cuanto a inmunogenicidad en seres humanos. Sin embargo, esta vacuna no disminuyó la presión arterial en los ensayos clínicos . La razón principal fue la retroalimentación entre la angiotensina II y la renina. Modificando la angiotensina I, se creó un nuevo péptido Ang-R; se eliminó la actividad de la angiotensina I y se mantuvo la inmunogenicidad. La Ang-R mostró capacidad para inducir una respuesta inmunitaria contra las angiotensinas I y II, lo que dio lugar a la disminución de la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR).

2. Conclusión

Las enfermedades metabólicas son frecuentes en la actualidad debido a la mala adaptación a la afluencia de alimentos y al estilo de vida modernos, y su patogénesis es compleja. A medida que se avanza en la comprensión de su patogénesis, se ha encontrado un mar de sustancias clave. También se han notificado las deficiencias del actual paradigma terapéutico, y se necesita un nuevo paradigma. La vacunación podría ser de una vez por todas una forma de paradigma terapéutico para las enfermedades metabólicas. Se diseñaron, construyeron y evaluaron vacunas; algunos estudios son prometedores. Además, las vacunas son mucho más baratas y convenientes que los anticuerpos monoclonales. Pero siguen existiendo algunos problemas críticos. En primer lugar, la mayoría de las vacunas sólo se probaron en modelos preclínicos y requieren más experimentos. En segundo lugar, las vías de administración variaban mucho y afectaban a la seguridad y estabilidad de las vacunas. En tercer lugar, los adyuvantes utilizados en las diferentes vacunas influyeron bastante en los resultados; todavía es necesario estudiar más a fondo el adyuvante deseado. Por último, pero no menos importante, todos esperamos que una sola administración pueda provocar una respuesta inmunitaria lo suficientemente fuerte para siempre, pero ¿pueden ser fiables estas vacunas? Si no es así, el calendario y la durabilidad pueden ser un viaje largo y costoso. Ningún éxito se basa en que todos los problemas estén bien resueltos; la historia de la ciencia es una cola de intentos. Nos enfrentaremos a los problemas a medida que avancemos. En conclusión, las enfermedades metabólicas se están convirtiendo en el primer trastorno notable que amenaza la salud y la longevidad del ser humano. Las vacunas son herramientas poderosas en esta batalla si se utilizan adecuadamente.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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