Die Auswirkungen von Hypoglykämie und alkoholischem Koma auf die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke | Kamila Moslem

DISKUSSION

Glukose ist das Hauptsubstrat, das das Gehirn zur Energiegewinnung verwendet und das durch erleichterte Diffusion durch die BHS in das Gehirn eindringt. Eine Hypoglykämie, bei der der Plasmaglukosespiegel unter den Normalbereich sinkt, führt zu Funktionsstörungen des Gehirns. Hypoglykämie ist eine relativ häufige Erkrankung, von der vor allem Diabetiker, die mit Insulin oder anderen hypoglykämischen Medikamenten behandelt werden, und Insulinom-Patienten betroffen sind. Zu den Auswirkungen einer Hypoglykämie auf das ZNS gehören verschiedene Symptome wie Reizbarkeit und Konzentrationsschwäche, Störung der kognitiven Funktionen, Krämpfe und Bewusstlosigkeit. Bereits eine einzige Hypoglykämie-Episode mit Krämpfen und/oder Koma kann, wenn sie lange genug anhält und schwerwiegend ist, zu dauerhaften degenerativen Veränderungen der Großhirnrinde führen. Diese Symptome einer Hypoglykämie deuten auf das Vorhandensein eines erhöhten Hirndrucks und eines Hirnödems hin. In einem hypoglykämischen Koma können die Neuronen und insbesondere die zerebralen Endothelzellen, die die BHS bilden, einen Energieausfall erleiden. Die Endothelzellen der Hirnkapillaren unterscheiden sich von den anderen Zellen durch ihren relativ höheren Stoffwechsel. Die zerebralen Kapillarendothelzellen verfügen über große Mengen an Mitochondrien und enthalten vergleichsweise 500-mal mehr Na+-K+-ATPase-Enzyme als die Endothelzellen der Nabelschnur. Hypoglykämie führt aufgrund des Energiemangels zu einer Dysfunktion der aktiven Na+-K+-ATPasen in den Membranen der zerebralen Endothelzellen. Aufgrund dieser Dysfunktionalität treten Kaliumionen aus und Ionen wie Natrium und Kalzium dringen in die zerebralen Endothelzellen ein, was zu einem zytotoxischen Ödem führt. Dadurch kann es zu einer Schwellung der Endothelzellen kommen und die engen Verbindungen zwischen ihnen können sich lösen. Das vasogene Ödem, das aufgrund der erhöhten Albuminmenge infolge der erhöhten Permeabilität auftritt, kann für die Funktionsstörung der Neuronen im Falle einer Hypoglykämie verantwortlich sein. Schließlich kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine Hypoglykämie schädliche Auswirkungen auf die Mitochondrien auf der Ebene des Axons hat und die Energieproduktion im Axon selbst, in den assoziierten Schwann-Zellen, in den lokalen Blutgefäßen und/oder in der perineurialen Hülle beeinträchtigt. Sekimoto et al. haben nachgewiesen, dass Hypoglykämie die endotheliale Ultrastruktur der Hirnarterien schädigt. Hsu und Hedley-Whyte berichteten, dass schwere Hypoglykämie bei Mäusen zu Deletionen in den zerebralen Gefäßwänden führte. Auch in unserer Studie wurde beobachtet, dass das Hypoglykämie-Koma die Durchlässigkeit der BHS in der linken und rechten Hirnrinde, im Kleinhirn und im Hirnstamm signifikant erhöht. Das Fehlen einer signifikanten Veränderung des arteriellen Blutdrucks bei Ratten während des hypoglykämischen Komas deutet darauf hin, dass der Blutdruck keinen Einfluss auf die erhöhte Permeabilität der BHS im Falle einer Hypoglykämie hat. Es wurde festgestellt, dass die Glukoseextraktion im Kleinhirn doppelt so hoch ist wie in anderen Teilen des Gehirns, so dass das Kleinhirn die zelluläre Energie im Falle eines hypoglykämischen Komas besser konserviert als die Großhirnrinde. Daher wurde über eine geringere Schädigung der BHS im Kleinhirn im Vergleich zu den anderen Teilen des Gehirns berichtet. In ähnlicher Weise fanden wir im Kleinhirn eine geringere Extravasation von Evans-Blau-Albumin als in der Großhirnrinde. Alkohol ist sowohl in Wasser als auch in Öl löslich und kann die Lipidmembranen aller Zellen im Körper leicht durchdringen. Daher kann Alkohol die BHS leicht durchdringen. Alkohol kann den Blutfluss des Gehirns, den Glukosestoffwechsel im Gehirn, die Synthese und den Abbau verschiedener Neurotransmitter beeinträchtigen und wirkt sich auch auf viele Strukturen und Funktionen aus, einschließlich der kapillaren Endothelzellen im zentralen Nervensystem. Bei Alkoholikern treten neben den strukturellen Veränderungen des Gehirns auch zahlreiche physiologische Störungen auf. Die Auswirkungen einer akuten Alkoholverabreichung auf die Durchlässigkeit der BHS sind jedoch umstritten. Es gibt Studien, die darauf hindeuten, dass Alkohol keine Auswirkungen auf die Durchlässigkeit der BHS hat, und Studien, die darauf hindeuten, dass Alkohol die Durchlässigkeit der BHS für verschiedene Tracer erhöht. Rossner et al. haben gezeigt, dass 10 % Ethanol (1-3 g/kg i.v.) die Evans-Blau-Durchlässigkeit der BHS kurzfristig erhöht. In ähnlicher Weise haben Eriksson et al. 20 % Ethanol (2 g/kg i.p.) verabreicht und eine erhöhte Durchlässigkeit der BHS bei Ratten beobachtet. Hillbom und Tervo haben jedoch nach Verabreichung von 10 % Ethanol (5 g/kg i.p.) bei Ratten keinen Anstieg der Permeabilität der BHS festgestellt. Die Auswirkungen von Ethanol auf die Permeabilität der BHS wurden auch unter Verwendung von 14C-Sucrose-Tracer bei Ratten untersucht. Sie stellten fest, dass die Permeabilität der BHS nicht zunahm, als sie akut 10 % Ethanol in einer Menge von 4 g/kg i.p. verabreichten. Gulati et al. haben unter Verwendung von Natriumfluoreszenz als Tracer Ethylalkohol in einer Konzentration von 30 %, 60 % und 90 % in einer Menge von 0,568 mg/kg i.v. injiziert und folglich festgestellt, dass die Permeabilität der BHS deutlich zunahm. Sie vermuteten eine Korrelation zwischen der Alkoholkonzentration und der Durchlässigkeit der BHS, wobei 90-prozentiger Ethylalkohol die Durchlässigkeit stärker erhöht hat als die Konzentrationen von 30 und 60 %. Es wurde jedoch auch berichtet, dass sich die Permeabilität der BHS bei Ratten nach Verabreichung von 20 % Ethanol (3 g/kg i.p.) nicht verändert. In der vorliegenden Studie führte die Verabreichung von Ethanol in der Komadosis (4 g/kg) nur bei vier Tieren zu einer leichten Erhöhung der Permeabilität der BHS. Diese Diskrepanz kann auf das Geschlecht der Tiere, die Konzentration und das Verabreichungsmuster des Alkohols sowie auf die Unterschiede zwischen den für die Untersuchung der BHS-Permeabilität verwendeten Tracern zurückgeführt werden. Der Wirkungsmechanismus von Alkohol auf die Durchlässigkeit der BHS hätte geklärt werden können. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen haben Haorah et al. gezeigt, dass Alkohol eine Deformation der Integrität der BHS verursacht, indem er einen Anstieg reaktiver Sauerstofftypen, eine Aktivierung der Myosin-Leichtketten-Kinase und einen Anstieg der Phosphorilierung von Myosin-Leichtketten- und Tight-Connection-Proteinen unter Verwendung primärer monolayer humaner mikrovaskulärer Endothelzellkulturen verursacht. Alkohol ist eine häufige Ursache für Koma in allen Altersgruppen. Alkoholisches Koma kann mit Kopfverletzungen, Unterkühlung und dem Vorhandensein anderer Drogen einhergehen, mit denen sich die Wirkung des Alkohols addieren kann. In den meisten Fällen klingt ein durch Alkohol verursachtes Koma relativ schnell wieder ab, außer bei Leberinsuffizienz. Übermäßiger Alkoholkonsum hat kurz- oder langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit. Die NMDA-Rezeptoren beginnen, nicht mehr zu reagieren, und verlangsamen die Bereiche des Gehirns, für die sie zuständig sind. Zu dieser Wirkung trägt die Aktivität bei, die der Alkohol im Gamma-Aminobuttersäure-System auslöst. Das GABA-System ist dafür bekannt, dass es die neuronale Aktivität im Gehirn hemmt. GABA könnte auch für die Beeinträchtigung des Gedächtnisses verantwortlich sein. Die Auswirkungen des Alkohols auf die Durchlässigkeit der BHS müssen noch weiter erforscht werden. Da eine Schädigung der BHS zu einer Neuroinflammation und zum Verlust von Nervenzellen führen kann, ist es wichtig festzustellen, wie die BHS durch das alkoholische Koma beeinflusst wird. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass ein hypoglykämisches Koma die Durchlässigkeit der BHS signifikant erhöht, während ein alkoholisches Koma nur einen unbedeutenden Abbau der BHS verursacht. Der Blutzuckerspiegel wurde durch das alkoholische Koma nicht beeinflusst. Daher scheint das Energieniveau ausreichend zu sein, um die strukturelle Integrität der BHS zu erhalten. Beim hypoglykämischen Koma hingegen war der Blutzuckerspiegel sehr niedrig, um die für die Integrität der BHS notwendige Energie zu liefern.

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