Ein Fall von Reed-Syndrom mit einer neuen Mutation im Fumarat-Hydratase-Gen

Abstract

Das Reed-Syndrom ist ein vererbbares Krebsprädisposition-Syndrom, das aufgrund seiner einfachen Darstellung von zarten roten Papeln leicht übersehen werden kann. Wir stellen eine junge Frau mit Uterusmyomen in der Anamnese vor, die sich mit mehreren schmerzhaften, rosafarbenen Papeln in der Hautklinik vorstellte, die zuvor von mehreren Ärzten untersucht worden waren. Die Biopsieergebnisse ergaben die Diagnose kutaner Leiomyome, was den klinischen Verdacht auf das Reed-Syndrom weckte. Es wurde festgestellt, dass sie eine neue heterozygote Mutation in ihrem Fumarat-Hydratase-Gen hatte, was die Diagnose bestätigte. Dieser Fall zeigt, wie wichtig es ist, scheinbar harmlose Hautbeschwerden gründlich abzuklären, da sie mit einem zugrundeliegenden Malignom in Verbindung gebracht werden könnten. Trotz der Tatsache, dass bis zu 16 % der Patienten ein aggressives papilläres Nierenzellkarzinom vom Typ 2 entwickeln können, gibt es derzeit keine einheitlichen Leitlinien für das Screening oder die Behandlung der Patienten.

1. Fallvorstellung

Eine 37-jährige deutsche Frau vom Fitzpatrick-Typ II stellte sich mit einer Hauptbeschwerde über „schmerzhafte Beulen“ an ihren Extremitäten vor, die vor 15 Jahren begannen. Sie war in der Vergangenheit bei mehreren Hausärzten und Dermatologen gewesen und hatte sich in Deutschland eine Beule entfernen lassen, aber es war ihr nie eine Diagnose gestellt worden und sie hatte keinen Zugang zu ihren Unterlagen. In der Anamnese fanden sich multiple uterine Leiomyome, die zu einer totalen abdominalen Hysterektomie führten, bei der ein Tumor der glatten Muskulatur der Gebärmutter mit ungewissem Malignitätspotenzial (STUMP) festgestellt wurde. In der Familienanamnese fiel eine Schwester auf, die ebenfalls ähnliche „Beulen“ an ihren Extremitäten hatte, die jedoch nie biopsiert worden waren. In der Familienanamnese gab es keine Hinweise auf bösartige Nierenerkrankungen. Medikamente, Allergien und andere Untersuchungen waren unauffällig. Die körperliche Untersuchung ergab zartrosa bis erythematöse, 3-6 mm große, feste Hautpapeln an den beidseitigen Waden und am rechten vorderen Schienbein in der Mitte einer 1 cm langen Narbe, wo eine ihrer früheren Papeln entfernt worden war. Drei 4 mm große Stanzbiopsien der neuen Papeln ergaben einheitliche, ineinandergreifende Faszikel dermaler spindelförmiger Zellen mit hell eosinophilem Zytoplasma, stumpf endenden oder „zigarrenförmigen“ Kernen ohne signifikanten Pleomorphismus und ohne mitotische Figuren (Abbildungen 1 und 2). In der Immunhistochemie waren die Spindelzellen Desmin-positiv und S-100-negativ, was der Diagnose kutaner Piloleiomyome entsprach (Abbildung 3). Die Biopsieergebnisse in Verbindung mit ihrer persönlichen und familiären Vorgeschichte weckten unseren klinischen Verdacht auf das Reed-Syndrom. Die Sequenzierung ihres Fumarat-Hydratase-Gens wurde anhand einer Blutprobe im Baylor Medical Center in Houston, Texas, durchgeführt. Die kodierenden Exons und die unmittelbar flankierenden intronischen Nukleotide wurden mit der Sanger-Dideoxy-Methode sequenziert. Die Sequenzierung ergab eine neuartige, heterozygote Missense-Mutation mit Funktionsverlust in Exon 2, die zu einer G69V-Substitution führte und damit die Diagnose bestätigte. Eine vor der Hysterektomie durchgeführte MRT-Untersuchung des Abdomens und eine neun Monate nach der Hysterektomie durchgeführte CT-Untersuchung ergaben keine Hinweise auf eine metastatische Erkrankung des STUMP oder Nierenanomalien.

Abbildung 1

H&E 4x.

Abbildung 2

H&E 20x.

Abbildung 3

Desmin-Immunhistochemie-Färbung.

2. Diskussion

Das Reed-Syndrom ist ein seltenes erbliches Krebsprädisposition-Syndrom, das mit multiplen kutanen und uterinen Leiomyomen und papillären Nierenzellkarzinomen (pRCC) vom Typ 2 sowie Sammelgangkarzinomen einhergeht. Bis zu 16 % der Patienten können ein besonders aggressives pRCC vom Typ 2 entwickeln. Er ist auf eine Funktionsverlust-Mutation im Fumarat-Hydratase (FH)-Gen auf Chromosom 1q42.3-q43 zurückzuführen und kann aufgrund der dominanten negativen Wirkung der Mutation auf das homotetramerische Enzym autosomal dominant vererbt werden. Es kann sich auch de novo während der embryonalen Entwicklung entwickeln. Das Reed-Syndrom weist eine variable Expressivität auf, die auf schlecht verstandene epigenetische Mechanismen zurückzuführen ist, die die Genexpression abschwächen oder akzentuieren. Die Pathogenese der Neoplasieentstehung lässt sich durch die Zwei-Hit-Hypothese von Knudson beschreiben, bei der ein Verlust der Heterozygotie vorliegen muss, um phänotypisch betroffen zu sein.

Die meisten Patienten sind jung bis mittleren Alters und stellen sich ihrem Arzt mit Beschwerden über neue zarte rosa bis rote Hautknötchen oder Papeln vor. Obwohl die meisten Patientinnen (ca. 76 %) multiple oder einzelne kutane Leiomyome haben, stellt sich eine Minderheit ausschließlich mit uterinen Leiomyomen vor, mit oder ohne ein zugrundeliegendes Nierenmalignom. Fast alle weiblichen Patienten haben eine Vorgeschichte mit uterinen Leiomyomen. Sie können auch eine Familienanamnese mit ähnlichen Befunden zusätzlich zu Nierenmalignomen haben. Bei der körperlichen Untersuchung können sie isolierte oder unzählige feste Papeln aufweisen, die sich bei Kälte zusammenziehen können. Einige Patienten weisen einen genetischen Mosaizismus auf, bei dem eine Mutation aufgrund eines Fehlers bei der DNA-Replikation während der Embryonalentwicklung nur in einer Teilmenge der Zellen vorhanden ist. Bei solchen Patienten kann eine einzelne Ansammlung von kutanen Leiomyomen in unmittelbarer Nähe zueinander auftreten, die oft eine lineare Konfiguration entsprechend den Blaschko-Linien aufweisen, die die Mosaik-Zelllinie darstellen. Die Biopsie der kutanen Läsionen zeigt eine unscharfe, etwas umschriebene Proliferation von Spindelzellen in Bündeln und Faszikeln mit verlängerten Kernen und hell eosinophilem Zytoplasma. Die endgültige Diagnose des Reed-Syndroms kann durch den Nachweis einer Mutation im FH-Gen bei der Sequenzierung oder durch den Nachweis einer verminderten Enzymaktivität gestellt werden.

Fumarat-Hydratase ist das Enzym, das für die Umwandlung von Fumarat in Malat im tricyclischen Carbonsäurezyklus verantwortlich ist. Eine verminderte Expression von FH führt zu einer Anhäufung von Fumarat, Succinat und 2-Oxoglutarat sowie zu einer erhöhten zellulären Abhängigkeit von der Glykolyse zur ATP-Produktion. Fumarat-Hydratase wirkt als Tumorsuppressor-Gen, indem es den Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF) reguliert, der in erhöhten Mengen stark mit Nierenmalignomen assoziiert zu sein scheint. HIF 1 und 2 alpha sind als Transkriptionsfaktoren für mehrere Gene beteiligt, darunter die Protoonkogene Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Glucose Transporter-1 (GLUT-1), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) und Transforming Growth Factor alpha (TGF alpha) . Normalerweise hydroxyliert die HIF-Prolylhydroxylase HIF über einen sauerstoffvermittelten Weg, so dass es durch das Von-Hippel-Lindau-Protein ubiquitiniert werden kann und HIF für den proteasomalen Abbau bestimmt ist. Unter hypoxischen Bedingungen ist die HIF-Hydroxylase nicht in der Lage, HIF zu hydroxylieren. Dies führt zu einem erhöhten HIF-Spiegel, der die Expression der nachgeschalteten Gene aktiviert. Man geht davon aus, dass sich Patienten mit Reed-Syndrom in einem pseudohypoxischen Zustand befinden, in dem eine Anhäufung von 2-Oxoglutarat die HIF-Hydroxylase aus ungeklärten Gründen konkurrierend hemmen kann, was letztlich zu einer Verringerung des proteasomalen Abbaus von HIF und zu einer Hochregulierung seiner nachgeschalteten Protoonkogene führt und die Tumorentstehung fördert (Abbildung 4).

Abbildung 4

Pathogenese.

Der wichtigste Aspekt bei der Behandlung von Patienten, bei denen ein Reed-Syndrom diagnostiziert wurde, ist die frühzeitige Erkennung und Behandlung von assoziiertem Nierenkrebs; derzeit gibt es jedoch keine einheitlichen Screening-Richtlinien. Mit dem Reed-Syndrom assoziierte Nierentumoren haben in der Regel einen aggressiven klinischen Verlauf und können in verschiedenen Altersstufen, einschließlich der Kindheit, auftreten. Ein vorgeschlagener Screening-Plan besteht aus dem ersten Nieren-Ultraschall (US) und der Magnetresonanztomographie (MRT) ab einem Alter von 20 Jahren, gefolgt von jährlichen MRT-Untersuchungen und halbjährlichen US-Untersuchungen. Computertomografien (CT) sollten vermieden werden, um das Risiko zu verringern, durch einen zweiten Treffer Nierenkrebs zu provozieren. Zusätzliche Behandlungspläne könnten aus den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für häufigere erbliche Krebsprädispositionen wie das Li-Fraumeni- und Cowden-Syndrom abgeleitet werden. Diese Richtlinien empfehlen mindestens eine jährliche umfassende körperliche Untersuchung mit vollständiger Laboruntersuchung, Patientenaufklärung über Anzeichen und Symptome von Krebs (Hämaturie, tastbare abdominale Masse, Flankenschmerzen und neu auftretender Bluthochdruck) und eine gezielte Überwachung auf der Grundlage der individuellen Familiengeschichte.

Beim Umgang mit erblichen Krebsprädispositionen ist es unerlässlich, dass der Arzt ethische und soziale Überlegungen berücksichtigt. Die Diagnose, die wir bei dieser Patientin gestellt haben, hat Auswirkungen auf ihre Familienmitglieder, insbesondere auf ihre Schwester, die möglicherweise die gleiche Diagnose hat. Da es sich bei der bei der Sequenzierung entdeckten Mutation um eine neue Mutation handelte, konnte die Suche nach dem Fumarat-Hydratase-Gen in Gendatenbanken nicht zur Vorhersage der Krebsentwicklung genutzt werden. Allerdings wurde diese spezielle Mutation zum Zeitpunkt der Sequenzierung auf der Grundlage der Algorithmen Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) und Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2) als pathologisch eingestuft. Ersterer nutzt die evolutionäre Erhaltung und Sequenzhomologie, um Phänotypvorhersagen zu treffen, während letzterer vorhersagt, wie sich eine Aminosäuresubstitution auf die Struktur und damit auf die Funktion eines Proteins auswirkt. Wir empfahlen der Patientin daher, dass sich ihre Eltern einer DNA-Sequenzanalyse unterziehen, um die klinische Bedeutung besser zu verstehen. Die Patientin wurde an einen lokalen Genetiker und einen genetischen Berater überwiesen, um die Bedeutung dieser Erkrankung für sie und ihre Familienmitglieder abzuklären.

3. Schlussfolgerung

Das Reed-Syndrom ist ein seltenes Krebsprädisposition-Syndrom, das mit einer aggressiven Form des Nierenzellkarzinoms einhergeht, das sich oft als einfache, zarte, rosafarbene Papeln präsentiert. Obwohl bei unserer Patientin kein bösartiges Nierenzellkarzinom vorlag, wurde ihre Diagnose von mehreren Ärzten übersehen, was zeigt, wie wichtig es ist, bei scheinbar harmlosen Hautveränderungen eine angemessene Untersuchung durchzuführen. Unser Behandlungsschema besteht aus einer grundlegenden und jährlichen Nierenbildgebung mit US oder MRT, einer Patientenaufklärung über die Krankheit und einer jährlichen vollständigen körperlichen Untersuchung und Laboruntersuchung. Der Patient sollte außerdem an eine genetische Beratung überwiesen werden, wo die Pathogenität der zugrunde liegenden Mutation vorhergesagt werden kann und wo Familienmitglieder angemessen betreut werden können.

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