Sådan laver man en baby med tre forældre

En baby, der blev født i april 2016, kan have åbnet døren til en ny verden af reproduktionsmedicin. Denne dreng blev en af de første forsætlige “tre-forældre”-babyer. Langt størstedelen af denne drengs DNA kom fra hans mor og hans far. En lille smule ekstra DNA kom fra en ubeslægtet kvinde. Dette barn fik en del af sin genetiske arv fra hver af disse voksne.

På grund af denne bonus-DNA fra den ubeslægtede kvinde, siger nogle mennesker, at babyer som denne dreng har tre forældre.

Pædagoger og forældre, tilmeld dig snydebladet

Vejlige opdateringer, der hjælper dig med at bruge Science News for Students i læringsmiljøet

Videnskabsfolk gjorde sig ikke alle anstrengelserne for at blande DNA fra disse tre personer som et eksperiment. Faktisk gjorde de det for at overvinde et problem hos drengens mor. Denne kvinde havde et problem med sine mitokondrier (MY-toh-KON-dree-uh). Det er vigtige små strukturer – eller organeller – der findes i hendes celler.

Mange celler, herunder dem, der udgør mennesker, indeholder særlige komponenter, der fungerer som små organer. Det giver anledning til deres navn, organeller, som faktisk betyder små organer. Organellerne udfører særlige opgaver for deres moderceller. Og en af de mere bemærkelsesværdige af disse organeller er mitokondriet. Dets vigtigste opgave er at hjælpe med at forsyne cellen med energi. For at gøre dette høster mitokondrierne den energi, der er indeholdt i de bindinger, der forbinder atomerne i cellens brændstof (f.eks. glukose). Mitokondrierne bruger derefter denne energi til at skabe et andet molekyle, kendt som ATP (for adenosintrifosfat). Denne ATP tjener faktisk som energikilde for cellerne.

Historien fortsætter under billedet

730_inline_animal_cell.png
Mitokondrier, en af flere typer organeller, der findes i cellens cytoplasma, indeholder en lille mængde DNA. En mutation i dette DNA kan forårsage sygdom.ttsz/

Men nogle af mitokondrierne i drengens mor har en mutation. Denne genetiske ændring forårsager Leigh-syndromet, en dødelig lidelse. De fleste af hendes mitokondrier fungerer korrekt. Det er derfor, at moderen ikke har den dræbende sygdom. Men hun kan videregive DNA fra de defekte mitokondrier til sine børn. Og det kan give dem risiko for at få Leigh syndrom. To af hendes børn var allerede døde af sygdommen. Hun havde også lidt fire aborter.

Det var i håb om at give dette par et sundt barn, at lægerne arbejdede på at finde sunde mitokondrier, der kunne erstatte hendes usunde mitokondrier. Normalt giver en kvinde sine mitokondrier videre til sit afkom gennem sit æg (fars sæd bidrager ikke med nogen). Disse organeller indeholder også en lille mængde DNA – kun 37 gener. (De fleste af de ca. 20.000 proteinproducerende gener, der er nødvendige for at skabe et menneske, er gemt i et rum kaldet kernen). Mutationer i nogle mitokondriegener udgør oftest en risiko for organer, der har brug for masser af energi, f.eks. hjernen og musklerne. Der findes ingen kur eller effektiv behandling for mange af disse mitokondrielle sygdomme.

Den teknik, der blev brugt til at skabe den lille dreng, er ny og kontroversiel. Hans fødsel dækker dog næsten tre årtiers arbejde med at producere sunde menneskelige æg ved at manipulere organellen. Den nye baby ser ud til at være blevet reddet fra en dødelig genetisk sygdom. Alligevel er der etiske og sikkerhedsmæssige betænkeligheder ved hans arv med tre forældre.

Og en babypige med tre forældre, der blev født i januar, giver anledning til endnu flere betænkeligheder – til dels bare fordi hun er en pige.

Produktion af sunde babyer

Forskere begyndte først at bytte mitokondrier mellem ægceller for at behandle infertilitetsproblemer for næsten 20 år siden. Jacques Cohen var en af disse forskere.

Han er en videnskabsmand, der studerer menneskelige embryoner. I slutningen af 1990’erne søgte han og kolleger på Saint Barnabas Medical Center i Livingston, N.J., efter en måde at hjælpe kvinder, som ikke kunne få børn ved hjælp af in vitro-befrugtning. Denne proces, der også er kendt som IVF, indebærer, at man tager ægceller fra en kvinde og sædceller fra en mand og derefter inkuberer dem i en skål. Nogle af disse æg og sædceller kombineres for at danne embryoner – de første faser i skabelsen af et nyt individ.

350_inline_in_vitro.png
Med in vitro-befrugtning, eller IVF, overføres et embryon, der er udviklet i en laboratorieskål, til en kvindes livmoder, hvor det kan udvikle sig til et barn.herbap/

Lægerne overfører derefter nogle af disse embryoner til kvindens livmoder. Med lidt held vil et eller flere af dem udvikle sig til et barn. Men nogle pars embryoner udviklede sig aldrig normalt. Ingen ved hvorfor. Cohens gruppe mente, at en dosis cytoplasma – cellens geléagtige “indvolde” – fra et donoræg kunne give de implanterede embryoner en bedre chance for succes.

“Cytoplasma er den mest komplicerede væske i universet”, siger Cohen. Den indeholder mitokondrier, andre organeller, proteiner og andre molekyler, der udfører cellens arbejde. Moderens æg leverer normalt alle de gode ting, som et embryon har brug for at leve i de første par udviklingstrin. Men Cohen mente, at nogle af hans patienters æg måske havde brug for ekstra hjælp.

Så han udtog 10 til 15 procent af cytoplasmaet fra et æg, der var doneret af en anden kvinde. Han injicerede dette sammen med en enkelt sædcelle i et modtageræg. Fra 1996 til 2001 udførte han proceduren 37 gange. Og denne teknik viste sig at være en stor succes. Den gav 17 børn til 13 par!

Cohen testede senere otte af de børn, der blev født på denne måde. To bar nogle mitokondrier, der var kommet fra donor. Det var i tillæg til nogle, der kom fra barnets egentlige mor. Nogle af de andre seks børn kan have haft donormitokondrier i et for lavt niveau til, at hans test kunne se dem dengang, siger Cohen nu. Men fundet gjorde ham nysgerrig.

Så Cohen og hans kolleger opsporede 13 af de 17 børn. Alle var nu teenagere. I undersøgelser sagde deres forældre, at børnene grundlæggende virkede sunde og raske. Cohen ved ikke, om mitokondrier eller andre dele af cytoplasmaet spillede en rolle i produktionen af børnene. Hans gruppe stoppede med at udføre teknikken i 2001 (på grund af lovgivningsmæssige problemer).

Fiksering af mitokondrier

Andre forskere har også forsøgt at erstatte defekte mitokondrier mere bevidst. Det første forsøg af denne art blev gjort i 1983. Og det involverede mus.

Pronukler er de centrale, DNA-holdige dele af befrugtede æg. Den ene kommer fra ægget, og den anden kommer fra fars sæd. På dette tidlige stadium i udviklingen er de to endnu ikke smeltet sammen til en enkelt kerne. (Nuclei er flertalsformen af nucleus.)

I en teknik, der kaldes pronuklear overførsel, befrugter forskerne modermusens æg og et donoræg på samme tid. Pronuklerne blev fjernet fra donorens befrugtede æg og kasseret. Dem fra moderens befrugtede æg blev suget ud og derefter injiceret i det tomme donoræg.

Historien fortsætter under billedet

Pronukleær overførsel

101716_TI_3parentbaby_inline_rev.png
Pronukleær overførsel var den første teknik, som forskerne forsøgte sig med i deres forsøg på at forhindre sygdomme, der skyldes defekte mitokondrier, i at blive overført fra en mor til hendes barn.T. Tibbitts; Third scientific review of the safety and efficacy of methods to avoid mitochondrial disease through assisted conception, Human Fertilisation and Embryology Authority, June 2014

Tale om at anvende denne teknik på mennesker gav straks anledning til et par bekymringer.

Som nogle mennesker hævdede, at det ikke er etisk forsvarligt. De hævdede, at den manipulerer – måske endda ødelægger – to embryoner.

Det er ét problem. Forskerne har et mere teknisk et. De bemærker, at mitokondrier har en tendens til at klistre sig fast på kerner. Så et uacceptabelt stort antal mitokondrier fra moderens æg – herunder sygdomsbærende – kan stadig finde vej til donorægget, bemærker Shoukhrat Mitalipov. Han er mitokondriebiolog ved Oregon Health & Science University i Portland.

I juni sidste år rapporterede forskerne, at de havde forfinet pronuklear overførsel for at reducere antallet af sygdomsbærende mitokondrier, der kan komme ind i embryonerne. Færre end 2 procent af mitokondrierne fra moderens æg nåede ind i donorens æg. Men en tidligere undersøgelse tydede på, at selv halvdelen af denne mængde kunne være farlig. Det skyldes, at muterede mitokondrier kan kopiere sig selv. Til sidst kan de overtage cellen og lamme dens energiproduktion.

Fertilitetsklinikker i Det Forenede Kongerige har tilladelse til at bruge pronuklear overførsel til at lave menneskebørn, hvor der var en høj risiko for mitokondrielle sygdomme. Faktisk har ingen af dem gjort det. alligevel er New Yorks fertilitetslæge John Zhang fra New York involveret i den nye drengs sag. Han prøvede pronuclear-transfer-teknikken sammen med kolleger på Sun-Yat Sen University of Medical Science i Guangzhou i Kina. Det er mere end 10 år siden. Fem embryoner, der blev fremstillet på denne måde, blev implanteret i en 30-årig kvinde. Tre voksede til fostre. Ingen af dem overlevede dog til fødslen. Zhang offentliggjorde disse resultater sidste år i Reproductive Biomedicine Online.

I januar 2017 meddelte læger i Ukraine, at en lille pige var blevet født ved hjælp af denne metode. Hendes forældre havde forsøgt IVF. Men ligesom Cohens patienter voksede parrets befrugtede æg aldrig til et embryon, der kunne implanteres. I stedet for at tilføje cytoplasma fra et donoræg, som Cohen havde gjort, brugte fertilitetslæge Valery Zukin fra Nadiya-klinikken i Kiev i stedet pronuklear overførsel. Og de melder om succes – en lille pige.

Laboratorier i Ukraine og Tyskland har bekræftet, at det meste af babyens DNA stammer fra hendes mor og far. Kun hendes mitokondrielle DNA kommer fra en ægdonor. Zukin brugte den samme teknik igen. Et andet par venter nu en dreng i næste måned.

Nogle mennesker er bekymrede for, at disse babyer senere kan få helbredsproblemer. Nogle mennesker kan også se dette som et etisk problem. Hvorfor? Teknikken blev ikke brugt til at forebygge mitokondrielle sygdomme, men i stedet som en form for fertilitetsbehandling.

Marcy Darnovsky er en af kritikerne. Hun er administrerende direktør for Center for Genetics and Society i Berkeley, Californien. Læger som Zukin sælger uprøvede og muligvis farlige tjenester til kunderne, anklager hun. “Dette er det grimme ansigt af kommercielle og statusmæssige incitamenter, der driver uvidenskabelige menneskelige eksperimenter,” sagde hun i en erklæring om den lille piges fødsel.

Dividerende celler

Lægerne brugte en anden teknik – spindle transfer – til at frembringe den lille dreng, der blev født i april sidste år. Kroppens gener befinder sig i DNA’et, der findes i kroppens 46 forskellige kromosomer. Når en celle deler sig for at skabe æg- eller sædceller, deler den disse 46 kromosomer op i to lige store sæt på 23. For at blive fordelt korrekt, sætter disse kromosomer sig fast på proteinfibre. Disse fibre er kendt som spindler. Den nye transplantationsteknik har fået sit navn fra disse fibre.

Teknikken starter med to ubefrugtede ægceller. Den ene kommer fra moderen og den anden fra en donor. I begge celler er en membran, der omgiver kernen, brudt ned. Spindlen i hver af dem har dog ikke fuldført en adskillelse af kromosomerne.

Forskerne fjerner spindlen og de tilknyttede kromosomer fra donorægget og kasserer dem. Derefter gør de det samme med moderens æg – bortset fra, at de beholder hendes spindel og kromosomer. Disse sprøjter de ind i donorens næsten tomme æg. Derefter tilføjer forskerne faderens sædcelle til dette æg for at befrugte det.

Historien fortsætter under billedet

Spindle transfer

101716_TI_3parentbaby_inline2_rev.png
Den treforældede dreng, der blev født sidste år, blev skabt ved hjælp af en denne teknik, kaldet spindle transfer.T. Tibbitts; Third scientific review of the safety and efficacy of methods to avoid mitochondrial disease through assisted conception, Human Fertilisation and Embryology Authority, June 2014

Mitalipov i Portland var pioner inden for spindle transfer. I 2009 viste han, at han kunne producere sunde babyaber med det. Disse eksperimenter viste, at færre af moderens mitokondrier nåede frem til donorægget end ved pronuklear overførsel. Typisk beløb overførslen sig til 1 procent eller mindre.

Men Mitalipov vil gerne gøre det endnu bedre. “Denne 1 procent hjemsøger os,” siger han.

Spindle transfer har en anden mulig ulempe: Kromosomer kan falde af spindlen. Det kan resultere i et embryon med for få kromosomer – eller for mange, hvis der er nogle tilbage i ægget fra donorens æg. Begge tilfælde resulterer normalt i en unormal udvikling. Af de fem embryoner, som Zhang foretog spindleoverførsel på, udviklede kun ét sig normalt. Det var den lille dreng, der blev født i april sidste år.

Testene viste angiveligt, at han har 1 procent af sin mors mitokondrielle DNA. Da han var 3 måneder gammel, virkede han sund og rask. Hvordan hans helbred vil se ud på lang sigt, er imidlertid ukendt. Ud over risikoen for, at selv spor af mitokondrier ballonerer, tyder en anden undersøgelse på, at barnets helbred med tiden kan blive påvirket af mismatches mellem forældrenes kerne-DNA (som ikke stammer fra mitokondrier) og donorens mitokondrie-DNA.

En kontroversiel fødsel

Nogle forskere stiller sig tvivlende over for betegnelsen “tre-forældre-baby”. Cohen, for eksempel, siger, at udtrykket er forkert. Mitokondrie-DNA bidrager ikke til en persons karaktertræk. Så han hævder, at den person, der donerer mitokondrie-DNA, næppe er en “forælder”.”

Andrew R. La Barbera er enig. Han er videnskabelig chef for American Society for Reproductive Medicine. “En persons essens som menneske kommer fra deres nukleare genetiske materiale”, siger han, “ikke fra deres mitokondrielle genetiske materiale”. Så børn, der er undfanget ved hjælp af mitokondriel overførsel, har kun to forældre, fastholder han.

Men der er større kontroverser her, end hvad der gør en forælder til en forælder. Modstandere af disse teknikker er bekymrede over, at ingen af dem er blevet testet fuldt ud.

Darnovsky siger: “Vi ønsker barnet og familien alt godt og håber, at barnet forbliver sundt.” Men indtil disse teknikker er vist at være sikre, siger hun: “Jeg har en masse bekymringer om dette barn og om fremtidige forsøg på at bruge disse teknikker.”

Zhang fik også kritik for at tage til Mexico for at udføre proceduren. I USA er det forbudt for forskere at gøre ting, der kan ændre menneskers DNA på en måde, der kan gå i arv fra generation til generation. Spindle- og pronuklear overførsel gør begge dette. Bekymringen er, at genetiske ændringer af fremtidige generationer ikke vil stoppe med at forebygge sygdomme. Politikerne ønskede at forbyde bestræbelserne på at lave genetisk forbedrede “designerbabyer.”

Et panel af eksperter sagde imidlertid i februar 2016, at det er etisk forsvarligt at lave treforældede drengebørn. Men ikke piger. Men hvorfor? Fædre giver næsten aldrig mitokondrier videre til deres babyer. Så babydrenge, der fødes ved hjælp af sådanne teknikker, bør aldrig videregive donorens mitokondrier.

En babypige, derimod? Det ville være en helt anden historie.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.