Et tilfælde af Reed-syndrom med en ny mutation i fumarathydratase-genet

Abstract

Reed-syndromet er et arveligt syndrom, der let kan overses på grund af dets simple præsentation af ømme røde papler. Vi præsenterer en ung kvinde med en historie af uterusfibromer, som præsenterede sig på dermatologisk klinik med flere smertefulde lyserøde papler, der tidligere var blevet vurderet af flere læger. Biopsiresultaterne var diagnostiske for kutane leiomyomer, hvilket gav klinisk mistanke om Reed-syndrom. Det blev konstateret, at hun havde en ny heterozygot mutation i sit fumarathydratase-gen, hvilket understøttede diagnosen. Dette tilfælde viser vigtigheden af at foretage en ordentlig undersøgelse af tilsyneladende uskyldige hudlidelser, da de kan være forbundet med en underliggende malignitet. På trods af, at op til 16 % af patienterne kan udvikle aggressivt papillært type 2-papillært nyrecellekarcinom, findes der i øjeblikket ingen konsensusretningslinjer for screening eller patientbehandling.

1. Case Presentation

En 37-årig tysk kvinde af Fitzpatrick type II-typen præsenterede sig med en hovedklager over “smertefulde bump” på hendes ekstremiteter, som begyndte for 15 år siden. Hun havde tidligere været hos flere læger i primærsektoren og dermatologer og havde fået fjernet en “bule” i Tyskland, men havde aldrig fået stillet en diagnose og kunne ikke få adgang til sine journaler. I hendes tidligere sygehistorie var der flere leiomyomer i livmoderen, som hun fik foretaget en total abdominal hysterektomi (TAH) for, som afslørede en uterin glat muskeltumor med usikkert malignt potentiale (STUMP). Familiehistorien var bemærkelsesværdig for en søster, som også havde lignende “bump” på sine ekstremiteter, som aldrig var blevet biopsieret. Der var ingen familiehistorie om maligniteter i nyrerne. Medicinering, allergier og anden gennemgang af systemer var ikke medvirkende. Fysisk undersøgelse afslørede ømme lyserøde til erythematøse 3-6 mm faste dermale papler på hendes bilaterale lægge og højre forreste tibialis i midten af et 1 cm stort ar, hvor en af hendes tidligere papler var blevet udskåret. Tre 4 mm stansebiopsier af de nye papler afslørede ensartede sammenflettede fascikler af dermale spindelformede celler med lyst eosinofilt cytoplasma, stumpende eller “cigarformede” kerner uden signifikant pleomorfi og uden mitotiske figurer (figur 1 og 2). Ved immunohistokemi var spindelcellerne desmin-positive og S-100-negative, hvilket er i overensstemmelse med diagnosen kutan piloleiomyomata (figur 3). Hendes biopsieresultater i forbindelse med hendes personlige og familiemæssige historie gav os klinisk mistanke om Reed-syndrom. Der blev foretaget sekventering af hendes fumarathydratase-gen ved hjælp af en blodprøve på Baylor Medical Center i Houston, Texas. Kodende exoner og de umiddelbart flankerende introniske nukleotider blev sekventeret ved hjælp af Sanger dideoxy-metoden. Sekventeringen afslørede en ny funktionstab, heterozygot missense-mutation i exon 2, der resulterede i en G69V-substitution, hvilket understøttede diagnosen. En MR-scanning af hendes underliv udført før hysterektomi og en CT-scanning udført ni måneder efter hysterektomi afslørede ingen tegn på metastatisk sygdom fra STUMP eller nyreanomalier.

Figur 1

H&E 4x.

Figur 2

H&E 20x.

Figur 3

Desmin immunohistokemisk farvning.

2. Diskussion

Reed syndrom er et sjældent arveligt kræftprædisponeringssyndrom, der er forbundet med multiple kutane og uterine leiomyomer og papillære papillære nyrecellekarcinomer (pRCC) af type 2 samt karcinomer i samleledningsgangen . Op til 16 % af patienterne kan udvikle et særligt aggressivt type 2 pRCC . Den skyldes en funktionstabsmutation i fumarathydratase (FH)-genet på kromosom 1q42.3-q43 og kan nedarves autosomalt dominerende på grund af mutationens dominerende negative virkning på det homotetrameriske enzym . Den kan også udvikles de novo under den embryologiske udvikling. Reeds syndrom udviser variabel ekspressivitet som følge af dårligt forståede epigenetiske mekanismer, der svækker eller accentuerer genekspressionen. Patogenesen for neoplasidannelse kan beskrives ved Knudsons to-hit-hypotese, hvor der skal være et tab af heterozygositet for at være fænotypisk påvirket.

De fleste patienter er unge til midaldrende og præsenterer sig for deres læge med klager over nye ømme rosa til røde hudknuder eller papler. Selv om de fleste af patienterne (ca. 76 %) vil have multiple eller enkelte kutane leiomyomer, vil et mindretal udelukkende præsentere sig med uterine leiomyomer med eller uden en tilknyttet underliggende renal malignitet . Næsten alle kvindelige patienter vil have en historie med uterin leiomyomer. De kan også have en familiehistorie med lignende fund ud over maligniteter i nyrerne. Ved fysisk undersøgelse kan de have isolerede eller utallige faste papler, som kan trække sig sammen som reaktion på kolde temperaturer. Nogle patienter udviser genetisk mosaikisme, hvor en mutation kun er til stede i en delmængde af cellerne som følge af en fejl i DNA-replikationen under den embryologiske udvikling . Sådanne patienter kan udvise en enkelt klynge af kutane leiomyomata i umiddelbar nærhed af hinanden og ofte med en lineær konfiguration, der følger Blaschko-linjerne, som repræsenterer den mosaiske cellelinje. Biopsi af de kutane læsioner vil afsløre en udefineret, noget afgrænset proliferation af spindelceller i bundter og fascikler med langstrakte kerner og lyst eosinofilt cytoplasma. Den endelige diagnose af Reeds syndrom kan stilles ved påvisning af en mutation i FH-genet ved sekventering eller ved påvisning af nedsat enzymaktivitet .

Fumarathydratase er det enzym, der er ansvarligt for at omdanne fumarat til malat i den tricykliske carboxylsyrecyklus. Nedsat ekspression af FH fører til en ophobning af fumarat, succinat og 2-oxoglutarat samt øget cellulær afhængighed af glykolyse til ATP-produktion. Fumarathydratase fungerer som et tumorsuppressor-gen ved at regulere hypoxi-inducerbar faktor (HIF), som i forøgede mængder synes at være stærkt forbundet med maligniteter i nyrerne. HIF 1 og 2 alpha deltager som transkriptionsfaktorer for flere gener, herunder protoonkogenerne vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF), glukosetransportør-1 (GLUT-1), platelet-derived growth factor (PDGF) og transformerende vækstfaktor alpha (TGF alpha) . Normalt hydroxylerer HIF-prolylhydroxylase HIF gennem en iltmedieret vej, som gør det muligt for det at blive ubiquitineret af Von Hippel-Lindau-proteinet, hvilket målretter HIF til proteasomal nedbrydning . Under hypoxiske forhold er HIF-hydroxylase ikke i stand til at hydroxyle HIF. Dette resulterer i forhøjede niveauer af HIF, som aktiverer ekspressionen af dets nedstrømsgener. Patienter med Reeds syndrom menes at være i en pseudohypoxisk tilstand, hvor en ophobning af 2-oxoglutarat kan hæmme HIF-hydroxylase af dårligt forståede årsager , hvilket i sidste ende mindsker proteasomal nedbrydning af HIF og fører til opregulering af dets nedstrøms protoonkogener, hvilket fremmer tumorigenese (figur 4).

Figur 4

Patogenese.

Det vigtigste ledelsesaspekt for patienter, der diagnosticeres med Reed syndrom, er at opdage og behandle associeret nyrekræft tidligt; der findes dog i øjeblikket ingen konsensusretningslinjer for screening. Reed-syndrom-associerede nyretumorer har klassisk set et aggressivt klinisk forløb og kan opstå med varierende præsentationer i forskellige aldre, herunder i barndommen . En foreslået screeningsplan består af den første ultralydsundersøgelse af nyrerne (US) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) fra 20-årsalderen, efterfulgt af årlige MRI-undersøgelser og halvårlige US-undersøgelser . Computertomografi (CT) bør undgås for at mindske risikoen for at fremkalde nyrekræft ved at fremkalde et andet hit . Yderligere behandlingsplaner kunne ekstrapoleres fra retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) for mere almindelige arvelige kræftprædisponeringssygdomme såsom Li-Fraumeni og Cowden syndrom. Disse retningslinjer anbefaler som minimum en årlig omfattende, fuldstændig fysisk undersøgelse med komplet laboratorieundersøgelse, patientuddannelse vedrørende tegn og symptomer på kræft (hæmaturi, palpabel abdominal masse, flankesmerter og nyopstået hypertension) og målrettet overvågning baseret på individuelle familiehistorier .

Ved håndtering af arvelige kræftprædisponeringssyndromer er det bydende nødvendigt, at lægen tager etiske og sociale overvejelser i betragtning. Vores diagnose for denne patient har i sagens natur konsekvenser for hendes familiemedlemmer, især hendes søster, som måske har den samme diagnose. Da hendes påviste mutation ved sekventering var ny, kunne henvisninger til Fumarathydratase-genet i gendatabaser ikke bruges til at forudsige kræftudvikling . Denne særlige mutation blev imidlertid anset for at være patologisk på sekventeringstidspunktet på grundlag af algoritmerne Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) og Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2). Førstnævnte algoritme anvender evolutionær bevarelse og sekvenshomologi til at forudsige fænotyper, mens sidstnævnte algoritme forudsiger, hvordan en aminosyresubstitution vil påvirke et proteins struktur og dermed funktion. Vi anbefalede derfor patienten, at hendes forældre gennemgik en DNA-sekvensanalyse for bedre at forstå den kliniske betydning. Patienten blev henvist til en lokal genetiker og genetisk rådgiver med henblik på overvejelse af betydningen af denne tilstand, der påvirker hende og hendes familiemedlemmer.

3. Konklusion

Reed syndrom er et ualmindeligt kræftprædisponeringssyndrom, der er forbundet med en aggressiv form for nyrecellecarcinom, der ofte præsenterer sig som simple ømme lyserøde papler . Selv om vores patient ikke havde en renal malignitet til stede, var hendes diagnose blevet overset af flere læger, hvilket viser vigtigheden af at foretage en passende undersøgelse af tilsyneladende uskyldige hudforandringer. Vores behandlingsskema består af baseline og årlig nyrebilleddannelse med US eller MRI, patientuddannelse vedrørende sygdommen og årlige komplette fysiske undersøgelser og laboratorieundersøgelser. Patienten bør desuden henvises til genetisk rådgivning, hvor patogeniciteten af den underliggende mutation kan forudsiges, og hvor familiemedlemmer kan få den rette behandling.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.