フマル酸ヒドラターゼ遺伝子に新規変異を有するReed症候群の1例

要旨

Reed症候群は遺伝性の癌素因症候群であるが,圧痛性の赤い丘陵という単純な表現から見逃されがちであった. 本症例は子宮筋腫の既往を有する若年女性で,複数の医師が過去に診断した有痛性ピンク色丘疹を伴って皮膚科クリニックを受診した。 生検の結果,皮膚平滑筋腫と診断され,Reed症候群が臨床的に疑われた. 彼女はフマル酸ヒドラターゼ遺伝子に新規のヘテロ接合体変異を有し,その診断が支持された. この症例は,一見無害に見える皮膚愁訴が基礎にある悪性腫瘍と関連している可能性があるため,適切な検査を行うことの重要性を示している. 最大16%の患者が侵攻性の2型乳頭状腎細胞がんを発症するという事実にもかかわらず、スクリーニングや患者管理に関するコンセンサスガイドラインは現在のところ存在しない

1. 症例提示

37歳のFitzpatrick II型ドイツ人女性は、15年前から始まった四肢の「痛みを伴う隆起」を主訴に来院した。 過去に数人のプライマリケア医と皮膚科医を受診し,ドイツで1つの瘤を切除したが,診断を受けたことはなく,自分の記録にアクセスすることはできなかった。 過去の病歴は、多発性子宮平滑筋腫のため腹部子宮全摘術(TAH)を受け、悪性度不明の子宮平滑筋腫瘍(STUMP)であったことが適切であった。 家族歴では、姉妹に四肢に同様の “こぶ “があり、生検を受けたことがない。 腎臓の悪性腫瘍の家族歴はなかった。 投薬、アレルギー、その他の検査も異常なし。 身体所見では、両側ふくらはぎと右前脛骨に、以前丘疹を切除した1cmの瘢痕の中央に、圧痛を伴うピンクから紅斑の3〜6mmの硬い真皮性丘疹を認めた。 新しい丘疹の4 mmのパンチ生検を3回行い,明るい好酸性細胞質,鈍端または葉巻状の核,顕著な多形性はなく,分裂像のない真皮紡錘形細胞の均一な束が認められた(図1,2)。 免疫組織化学的には,デスミン陽性,S-100陰性であり,皮膚毛巣筋腫の診断に一致した(図3)。 生検の結果と個人・家族歴から,Reed症候群が疑われた. テキサス州ヒューストンのBaylor Medical Centerで,血液サンプルを用いてフマル酸ヒドラターゼ遺伝子の塩基配列を決定した. コードするエクソンとその近傍のイントロンの塩基配列がサンガー・ディオキシ法で決定された。 その結果,エクソン2にG69V置換の新規機能喪失型ヘテロ接合性ミスセンス変異が見つかり,診断が支持された. 子宮摘出前に行った腹部MRIと子宮摘出後9ヶ月に行ったCTスキャンでは、STUMPからの転移や腎臓の異常は認められませんでした。

図1
H&E 4x.
Figure 2
H&E 20倍。

Desmin immunohistochemistry stain.

2.Desmin immunohistochemistry stain.

3.Desmin immunohistochemistry stain.

Desmin immunohistochemistry.

4.C.S.

4.C.

Desmin immunohistochemistry.L.C. L.C. 考察

リード症候群は、多発性皮膚・子宮平滑筋腫、2型乳頭状腎細胞癌(pRCC)および集合管癌を伴うまれな遺伝性癌素因症候群である。 患者の最大16%が特に侵攻性の高い2型pRCCを発症する可能性がある。 この癌は染色体1q42.3-q43にあるフマル酸ヒドラターゼ(FH)遺伝子の機能喪失変異に起因し、この変異がホモ4量体酵素に対して優性ネガティブ効果を持つため、常染色体優性遺伝することがある ……。 また、胚発生の過程でデノボに発症することもある。 リード症候群は、遺伝子発現を減弱または増強させるエピジェネティックなメカニズムが十分に理解されていないため、様々な発現を示す。

ほとんどの患者は若年から中年で、ピンクから赤の新しい圧痛を伴う皮膚結節または丘疹を訴えて、医師の診察を受ける。 患者の大部分(約76%)は多発性または単発性の皮膚平滑筋腫を有するが、少数の患者は腎悪性腫瘍を伴うまたは伴わない子宮平滑筋腫のみを呈する。 ほぼすべての女性患者が子宮平滑筋腫の既往歴を有する。 また、腎悪性腫瘍に加えて同様の所見を有する家族歴がある場合もある。 身体所見では、孤立性または無数の硬い丘疹があり、寒冷に反応して収縮することがある。 一部の患者は、胚発生時のDNA複製のエラーにより、細胞の一部のみに変異が存在する遺伝子モザイクを示す。 このような患者は、互いに近接した皮膚平滑筋腫の一群を示し、しばしばモザイク細胞系を示すblaschko線に沿った線状配列を示すことがある。 皮膚病変の生検では、細長い核と明るい好酸性細胞質を有する束状および束状の紡錘細胞の、境界のはっきりしない、やや外接した増殖が検出される。 リード症候群の確定診断は、FH遺伝子の塩基配列決定による変異の検出、または酵素活性の低下の検出によって行うことができる.

フマル酸ヒドラターゼは、三環式カルボン酸サイクルにおいてフマル酸をリンゴ酸に変換する酵素である。 FHの発現が低下すると、フマル酸、コハク酸、2-オキソグルタル酸が蓄積され、ATP産生のための解糖への細胞依存性が高まることになる。 フマル酸ヒドラターゼは、低酸素誘導因子(HIF)を制御することにより、癌抑制遺伝子として働く。HIFの増加は、腎臓の悪性腫瘍と強く関連していると思われる。 HIF1、2αは、血管内皮増殖因子(VEGF)、グルコーストランスポーター-1(GLUT-1)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子α(TGFα)などの原動力遺伝子の転写因子として関与している。 通常、HIF プロリル水酸化酵素は、酸素を介した経路で HIF を水酸化し、Von Hippel-Lindau タンパク質によってユビキチン化されて、HIF をプロテアソーム分解に向かわせる ……。 低酸素状態では、HIF水酸化酵素はHIFを水酸化することができない。 その結果、HIFのレベルが上昇し、その下流遺伝子の発現が活性化される。 リード症候群の患者は、擬似低酸素状態にあり、2-オキソグルタル酸の蓄積は、よく理解されていない理由でHIF水酸化酵素を競合的に阻害し、最終的にHIFのプロテアソーム分解を減少させ、その下流の癌遺伝子の発現を上昇させて腫瘍形成を促進すると考えられている(図4)。

図4
Pathogenesis.

リード症候群と診断された患者の管理面で最も重要なことは関連腎癌の早期発見と治療だが、現状ではスクリーニングのガイドラインはコンセンサスが取れていない。 リード症候群関連腎腫瘍は古典的に侵襲的な臨床経過をとり,小児期を含むさまざまな年齢でさまざまな症状を呈しながら発生する。 スクリーニング計画の1つの提案は、20歳で最初の腎超音波検査(US)と磁気共鳴画像法(MRI)を開始し、その後毎年MRI検査と半年に一度のUS検査を行うというものである。 CT検査は、2回目の検査で腎臓癌を誘発する可能性を減らすために避けるべきである。 Li-Fraumeni やCowden症候群など、より一般的な遺伝性癌素因疾患に対する米国総合癌ネットワーク(NCCN)のガイドラインから、さらに管理計画を外挿することも可能であろう。 これらのガイドラインは、少なくとも年1回の包括的な精密検査、がんの徴候や症状(血尿、触知可能な腹部腫瘤、脇腹痛、新たに発症した高血圧)に関する患者教育、および個々の家族歴に基づく目標監視を推奨している。 この患者に対する私たちの診断は、本質的に彼女の家族、特に同じ診断を受ける可能性のある彼女の妹に影響を与えるものである。 彼女の検出された変異は新規のものであり、遺伝子データベースでフマル酸ヒドラターゼ遺伝子を参照しても、癌の発生を予測することはできない。 しかし、この変異は、Sorting Intolerant from Tolerant (SIFT) と Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2) のアルゴリズムに基づいて、配列決定時に病的であると判断されたものである。 前者は進化的保存性と配列の相同性を用いて表現型を予測し、後者はアミノ酸置換がタンパク質の構造、ひいては機能にどのような影響を与えるかを予測するものである。 そこで我々は、臨床的な意義をよりよく理解するために、彼女の両親がDNA配列の解析を受けることを患者に薦めた。 また、本人とその家族に影響を与えるこの疾患の重要性を考慮し、地元の遺伝学者と遺伝カウンセラーに紹介した。 結論

リード症候群は、しばしば単純な圧痛性ピンク色の丘疹として現れる、侵攻型の腎細胞癌を伴う珍しい癌性素因症候群である。 本症例は腎悪性腫瘍を呈していなかったが,複数の医師によって診断が見落とされていたことから,一見無害に見える皮膚の変化に対して適切な検査を行うことの重要性を示している。 我々の管理方針は、ベースラインと年1回のUSまたはMRIによる腎画像診断、この疾患に関する患者教育、年1回の完全な健康診断と臨床検査である。 さらに、基礎となる変異の病原性を予測し、家族が適切なケアを受けられるよう、遺伝カウンセリングに紹介すべきである

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